FDA接连警告，左氧氟沙星、莫西沙星还能卖吗？
2016-09-13 司徒阳明 赛柏蓝
9月8日，国家食药监总局（CFDA）的接连发布两期药物警戒快讯 。其中包括美国FDA、加拿大、英国等国家对总计11个药品进行的警示。而备受关注的是FDA对氟喹诺酮类药品的警戒说明。喹诺酮类抗生素是全球抗感染药物市场上的一个重要分支，是在头孢类抗生素之后全球抗感染市场用药量最大的药物。值得关注的是，这已经是今年FDA第二次发布针对此款药品的警戒说明。2016年5月12日，FDA发布公告，限制
9月8日，国家食药监总局（CFDA）的接连发布两期药物警戒快讯 。其中包括美国FDA、加拿大、英国等国家对总计11个药品进行的警示。而备受关注的是FDA对氟喹诺酮类药品的警戒说明。喹诺酮类抗生素是全球抗感染药物市场上的一个重要分支，是在头孢类抗生素之后全球抗感染市场用药量最大的药物。
值得关注的是，这已经是今年FDA第二次发布针对此款药品的警戒说明。2016年5月12日，FDA发布公告，限制氟喹诺酮适应症并警告致残风险，提示急性鼻窦炎、急性支气管炎和单纯性尿路感染的患者在有其他治疗选择的情况下，使用氟喹诺酮类抗菌药品治疗引发相关严重不良反应的风险通常大于效益。针对上述疾病，氟喹诺酮类药品应该仅用于那些没有其他方案可供选择的患者。6月30日，CFDA转载了这个消息。
7月26日，FDA针对氟喹诺酮类抗菌药品再次发布发布公告，更新了药品说明书，警示了这些药物新的风险，同时还将这些这些风险放入了黑框警告。
药品安全性警示内容可以放在药品说明书中的[不良反应]、[禁忌]、[注意事项]项，黑框警告是美国FDA采取的最严重的警告形式，引人注目。
目前FDA批准的全身性治疗用的氟喹诺酮类药品列表
看着FDA列出的这些药品名单，很多都是大家耳熟能详的品种，还是销售额比较大的品种。据国内22个城市样本医院数据，国内抗感染类药物市场规模从2005年的85.2亿元增长到2014年的222.2亿元。 2014年，前10位抗感染类产品中喹诺酮类2个，左氧氟沙星7.5亿元，莫西沙星6.5亿元，增长率分别为7.9%和17.2%。
存在不少严重问题，但这些疾病仍可使用
2016年7月26日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准更新全身用氟喹诺酮类（即口服或注射给药）抗菌药物的说明书，警示这些药物与发生肌腱、肌肉、关节、神经和中枢神经系统的致残性永久性副作用相关，这些副作用可同时发生在同一患者身上。FDA将上述风险更新至说明书的黑框警告中，以警示这些严重安全性问题，同时也更新了说明书的警告、注意事项以及用药指南部分。目前美国上市的氟喹诺酮类药物包括莫西沙星、环丙沙星、吉米沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星。
此次说明书修订之前，氟喹诺酮类抗菌药物的说明书中已有关于肌腱炎、肌腱断裂以及重症肌无力加重的黑框警告，还包括关于外周神经病变和中枢神经系统作用风险的警告。氟喹诺酮类抗菌药物导致的其他严重风险在说明书中均有描述，如心脏、皮肤及超敏反应。
继FDA于2013年经过评估增加了不可逆外周神经病变的警告之后，FDA又评估了相对健康的患者接受全身用氟喹诺酮类抗菌药物治疗后发生两个或多个系统的致残性永久性副作用的上市后报告。
由于急性细菌性鼻窦炎、慢性支气管炎急性加重及非复杂性尿路感染患者使用氟喹诺酮类抗菌药物的严重不良反应风险通常超过患者的获益，FDA认为上述适应证仅在无其他治疗方案时可使用氟喹诺酮类抗菌药物。对于某些严重细菌性感染，氟喹诺酮类抗菌药物的获益依然大于风险，该类药物仍可继续作为一种治疗选择。
患者使用氟喹诺酮类抗菌药物期间如发生任何严重副作用，请立即联系医务人员。严重副作用的体征和症状包括不常见的关节或肌腱疼痛、肌无力、“针刺样”刺痛感、四肢麻木、意识模糊和幻觉等。医务人员不得为可选择其他治疗方案的急性细菌性鼻窦炎、慢性支气管炎急性恶化以及非复杂性尿路感染患者处方全身用氟喹诺酮类抗菌药物，因其在这些患者中的风险超过了获益。如果患者报告了严重不良反应，必须立即停止氟喹诺酮类抗菌药物的治疗，改用非氟喹诺酮类抗菌药物完成患者疗程。
史上最严限抗令、安全问题频被提示
抗生素此前曾经有过疯狂时代，此前一位业内人士介绍说，一个东北某市级医院，一个抗生素品种一个月的用量就达到4万支；某个品种在一东北某省只做二级以下的医院，市场疯狂到每个月销售1000件货，每件货是5000支。
限抗令出台后，加上媒体一直宣传，抗生素市场开始出现了转折点。例如，一款产品以前每年销售额底价只少2个亿，今年已经少了6000万，很多做抗生素起家的大佬，或者转型，或者套现退出。
去年，非常罕见的，国家食品药品监督管理总局发布第六十九期《药品不良反应信息通报》，提示关注注射用头孢硫脒引起的过敏性休克及儿童用药风险。当天下午，央视整点新闻做了一分多钟的报道。
此次国家食药监总局紧跟FDA再次对氟喹诺酮类抗菌药物的警戒信息进行了转载，虽然这是转载的信息，对于医务人员的用药进行提醒，但是在药品安全备受关注，FDA接连两次对药物安全发布公告的情况，该品种近年来的增势恐怕难以持续。
本次审查概述
本次安全审查的目的是从科学文献中寻找自2012年审查结束后出现的关于使用质子泵抑制剂与艰难梭菌感染风险方面的新信息。艰难梭菌感染可造成轻度腹泻或危及生命的多器官衰竭，特别是有其他原患疾病的老年患者。加拿大卫生部于2009年开始对这一安全问题进行监测，2010年所有质子泵抑制剂的处方信息均已进行了更新，告知公众这些药物可能为艰难梭菌感染的风险因素。2012年，加拿大卫生部开展了一次随访评估并发布了公告，告知公众质子泵抑制剂可能对艰难梭菌感染的总体风险造成影响。
安全审查结果
本次审查前，加拿大卫生部共收到10份质子泵抑制剂使用患者发生艰难梭菌感染的报告。这些报告中，2份为2012年审查结束之后所接收的报告。本次审查开始前，加拿大卫生部对世界卫生组织数据库进行检索，检索到233份使用质子泵抑制剂患者发生艰难梭菌感染的报告。考虑到这些药物在加拿大和国外应用范围广泛，报告数量可能偏低。
多份科学文献报告描述了使用质子泵抑制剂与艰难梭菌感染和／或复发之间存在潜在关联性。然而，这些研究中的患者存在其他已知的艰难梭菌感染的风险因素。
结论与行动
加拿大卫生部的安全审查结论认为，现有证据太少，无法明确质子泵抑制剂是否直接诱发了艰难梭菌感染。目前的质子泵抑制剂处方信息反映了质子泵抑制剂使用患者发生艰难梭菌感染的可能性略高。由于潜在关联性无法排除，因此将更新处方信息以提供更多关于各种风险因素的信息。同时更新的处方信息将提醒医务人员和患者，这些药物的使用应保持最低剂量水平，并针对所治疗疾病制定相应最短的疗程。
医务人员
应意识到使用推荐剂量以上的洛哌丁胺可导致严重的心脏不良事件。洛哌丁胺可能是导致原因不明的包括QT间期延长、尖端扭转型室性心动过速或其它室性心律失常、晕厥和心跳骤停在内的一系列心脏事件的可能诱因。就药物滥用而言，患者经常同时服用其他药物，以求增加洛哌丁胺的吸收度并透过血脑屏障抑制洛哌丁胺的代谢以增强欣快感。如果发生疑似洛哌丁胺毒性反应，应立即停药并启动必要治疗。如果怀疑摄入了洛哌丁胺，可能需要进行特殊检测来测量血药浓度。对于一些药物治疗无效的尖端扭转型室性心动过速病例，可能需要行电起搏或电复律。应告知服用洛哌丁胺的患者须遵循说明书上的推荐剂量，服用剂量如果超过推荐剂量，无论是有意的或是无意的，均可导致异常心律及严重的致死性心脏事件。还应告知患者，洛哌丁胺与常用药物之间的药物相互作用，也会增大诱发严重心脏不良事件的风险。应为鸦片使用障碍患者提供适当治疗。
患者与消费者
应在医务人员指导下或按照OTC药物标签服用洛哌丁胺。服用剂量切勿超过处方剂量或标签剂量，否则会诱发严重的心律问题或死亡。如果腹泻时间持续超过了2天，应停止服用洛哌丁胺并联系医生。如果服用洛哌丁胺后出现了以下任何一种状况，需立即就医：
•昏厥
•心搏加快或心律不规则
•无反应，即患者叫不醒或患者应答或反应异常
如果不能确定服用洛哌丁胺的准确剂量、服药频率或者服用的某种药物是否会与洛哌丁胺发生相互作用，请咨询药剂师或医护人员。告诉医护人员服用的所有药物，包括OTC药物。
可能会与洛派丁胺发生相互作用的药品示例
药品通用名 药品商品名示例
西咪替丁 Tagamet HB
克拉霉素 Biaxin, Prevpac
红霉素 E.E.S., Ery-Tab, Eryc, Eryped, PCE
吉非罗齐 Lopid
伊曲康唑 Onmel, Sporanox
酮康唑 仅有仿制药出售
奎尼丁 Nuedexta
奎宁 Qualaquin
雷尼替丁 Zantac
利托那韦 Kaletra, Norvir, Technivie, Viekira Pak
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越来越觉得.用药需要考虑的东西太多
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