专家论坛｜熊斌：肝硬化患者TIPS与肝硬化肌少症的关系

过去数十年间，临床医师发现很大一部分肝病患者发生骨骼肌减少，伴或不伴脂肪减少^[1-2]。肝硬化患者由于高代谢状态以及营养物质、维生素等多种物质代谢异常，普遍存在营养不良，肌肉减少症(肌少症)则是营养不良的主要表现形式之一。近十年间涌现出大量关于肌少症的研究，使医师逐渐认识到肌少症在肝硬化患者中的高发生率及其与不良预后的关联。通过早期识别及积极治疗，肌少症是潜在可逆的，因此临床医师应掌握肌少症的测量/诊断方法、与预后关联及治疗策略。

经颈静脉肝内门体分流术(TIPS)是失代偿期肝硬化患者的重要治疗手段，已有多项研究发现肌少症与TIPS治疗后患者预后存在关联；更重要的是，数项研究报道了部分肌少症患者进行TIPS治疗后出现肌少症改善甚至逆转为非肌少症，这对于失代偿期肝硬化患者的管理具有重要临床意义。

1、肝硬化肌少症与TIPS

在肝病领域中，肌少症被定义为骨骼肌数量的减少，其在肝硬化患者中的发生率可达30%~70%，且与生活质量降低、肝硬化相关并发症及死亡风险升高显著相关^[3-4]。

肝硬化肌少症的发生是多种因素共同作用的结果。一方面肝硬化患者因食欲不振、恶心呕吐等原因导致常量及微量营养物质摄入减少，同时肠道菌群改变、消化吸收功能障碍导致营养物质吸收减少，进而引起营养不良。另一方面肝硬化导致的支链氨基酸合成减少以及高氨血症等均可加重肌少症^[5]。氨作为肝-肌轴的介质之一，被证实具有肌毒性；高氨血症可通过上调肌生长抑素的表达，直接抑制蛋白质合成并激活泛素蛋白酶体和自噬介导的蛋白质分解^[6-7]。此外，其他系统器官因素，如全身性炎症导致肌肉蛋白质合成减少、分解增加^[8]，生长激素和睾酮水平降低导致肌生长抑素水平增加^[9-10]，也在一定程度上促进了肌少症的发生。

TIPS被多项指南推荐用于治疗肝硬化门静脉高压相关并发症(如消化道出血、顽固性腹水等)^[11-12]。不同于其他治疗手段，TIPS通过在肝静脉-门静脉之间的肝实质建立人工分流道，显著改变血流动力学循环，从根本上缓解门静脉高压并改善其引起的一系列病理生理改变。近年来逐渐发现TIPS与肌少症、患者预后三者间存在复杂的关联。探索基线肌少症对接受TIPS治疗的肝硬化患者的预后影响，以及TIPS对于肌少症的影响，具有重要的临床意义。

2、基线肌少症对TIPS术后结局事件的预测价值

2.1   肌少症的评估

目前无论在临床实践还是科学研究中，多种检测工具、多项检测指标被用于肌少症的评估。人体测量，包括上臂围、三头肌皮褶厚度和上臂肌围等指标，具有操作简单、经济便捷等优点，且不受胸腹水和下肢水肿的影响，是慢性肝病营养评估的基本指标之一。但上述测量指标存在主观性，且难以区分不同机体成分。生物电阻抗分析(BIA)和双能X线吸收测量法(DEXA)可有效区分不同机体成分，但其准确性在一定程度上受到液体潴留的影响，且临床应用受到设备的限制。影像学检查(CT、MRI横断位图像)目前被普遍认为是肌少症定量评估的最佳手段，具有客观、准确、可重复性高的优点。MRI具有无辐射的优势，且能精确地区分肌肉与脂肪组织(尤其是区分伴脂肪浸润的肌肉组织)。CT则因其准确、快捷的优势，被推荐作为肌少症评估的金标准^[3, 13]。通过测量第三腰椎(L3)水平CT横断位图像上骨骼肌面积，除以身高平方可得到骨骼肌指数(SMI)以评估患者肌肉量。目前应用较多的肌少症诊断标准来自一项基于北美等待肝移植患者的研究^[14]，该研究提出对于男性和女性应用不同的肌少症诊断标准：男性L3-SMI＜50 cm²/m²，女性L3-SMI＜39 cm²/m²。需要注意的是，不同人种的骨骼肌量和肌少症发生率均存在差异，有研究^[15]显示在亚洲人群中使用基于欧美人群确定的肌少症标准会高估肌少症发生率。

因此，近年来我国科研工作者陆续提出多项适用于中国人群的肌少症诊断标准。Zeng等^[16]基于661例年龄小于60岁的健康人群提出男性L3-SMI＜44.77 cm²/m²，女性L3-SMI＜32.50 cm²/m²可诊断为肌少症。Kong等^[17]基于1 787例健康人群提出：(1)使用总人群的L3-SMI的5%分位数的方法，男性L3-SMI＜40.2 cm²/m²，女性L3-SMI＜31.6 cm²/m²可诊断为肌少症；(2)使用均数-2×标准误的方法，男性L3-SMI＜37.9 cm²/m²，女性L3-SMI＜28.6 cm²/m²可诊断为肌少症。

2.2   基线肌少症对TIPS术后肝性脑病(HE)的预测价值

多项研究^[18-19]已证实肌少症与肝硬化患者HE风险升高显著相关。这是由于肝硬化时肝功能减退，骨骼肌成为氨代谢的主要场所之一，因此骨骼肌数量减少导致血氨升高，增加了HE发生风险。对于接受TIPS治疗的肝硬化患者，肌少症也被报道是术后HE发生的独立预测因素。一项小样本研究^[20]发现伴肌少症的肝硬化患者发生TIPS术后HE的风险是不伴肌少症患者的31.3倍。有研究^[21]将肌少症作为预测因素纳入基于临床指标建立的TIPS术后显性HE预测模型，发现肌少症能有效提升临床模型的预测能力。该项研究同时发现肌少症严重程度(使用SMI评估)与显性HE风险呈近似线性关系，即显性HE发生风险随着SMI的降低而呈近似线性升高。这可能在一定程度上与肌少症导致高氨血症，而高血氨的肌毒性又加重肌少症从而形成恶性循环有关。

2.3   基线肌少症对TIPS术后死亡的预测价值

有研究^[22-23]报道基线肌少症与TIPS术后慢加急性肝衰竭(ACLF)和死亡风险升高显著相关。Praktiknjo等^[23]分析了186例行TIPS治疗的肝硬化患者，使用基于横截面腰大肌厚度/身高(TPMT/height)确定的界值定义肌少症，发现肌少症组TIPS术后ACLF发生率及病死率均显著高于非肌少症组，这可能与肌少症组的全身性炎症程度更重有关。Li等^[24]在更大样本中进一步证实了其与TIPS术后更高的死亡风险相关，并发现脐水平腰大肌厚度/身高亦与TIPS术后预后显著相关，且与L3-SMI的关联度更高。

目前常用于评估肝硬化患者预后的评分系统为终末期肝病模型(MELD)。由于MELD评分并未考虑患者营养状况(如Child-Pugh评分纳入的白蛋白)，因此有研究^[25]使用L3水平SMI定义肌少症，并将肌少症作为预测因素纳入MELD评分建立了MELD-肌少症评分。虽然该评分在原始开发队列中的预测能力显著优于传统MELD评分，但在后续多中心外部验证研究中，纳入肌少症并未提高MELD评分的预测能力^[26]。但在接受TIPS治疗的肝硬化人群中评估肌少症的额外预测价值，MELD-肌少症评分的预测能力优于MELD评分^[27]。此外，Ronald等^[28]通过测量L3水平CT横断位图像上的皮下及内脏脂肪和肌肉面积以定义相对肌少症伴严重肥胖，发现相对肌少症伴严重肥胖是TIPS术后30天病死率的独立预测因素，且可显著改善MELD评分的预测能力。近期一项多中心回顾性研究^[29]对接受TIPS的肝硬化患者进行分析，发现基于L3-SMI定义的肌少症能不同程度改善现有评分系统的预后预测能力，肌少症对Child-Pugh评分和FIPS评分的预测能力提升幅度较大，而对MELD评分和MELD-Na评分的提升幅度较小；联合肌少症和FIPS评分可获得较高的预后预测能力(c指数：0.74~0.80)。虽然现有研究对于肌少症的额外预测价值仍存在一定争议，但考虑到肌少症对于预后的预测价值，建议在TIPS术前常规评估患者营养状况。

进一步分析肌少症在不同TIPS适应证中的预后预测价值。一项小样本量研究^[30]报道，在因顽固性腹水接受TIPS治疗的患者中，基线肌少症与术后死亡并无显著关联。可能的原因是顽固性腹水患者的肝硬化失代偿程度更高、预后更差，因此降低了肌少症的预测重要性。此外，TIPS术能显著增加肾脏血流灌注，通过缓解腹水改善患者营养状况。故腹水患者TIPS术后发生肌少症改善也在一定程度上影响了基线肌少症对于预后的预测能力。而对于因消化道出血接受TIPS治疗的患者，Xiong等^[31]发现TIPS作为二级预防(预防再次出血)一线治疗方案时，基线肌少症与非肌少症患者的预后类似，且接受一线TIPS治疗肌少症患者的预后显著优于TIPS作为二线治疗的肌少症患者。进一步分析显示，这一预后差异可能与TIPS一线治疗导致的肌少症逆转有关。因此，对于存在肌少症且有消化道出血史的患者，及早行TIPS术可能有助于患者营养状况的改善，进而转换为生存获益。需要注意的是，现有研究多为小样本回顾性研究，且纳入人群及肌少症评估标准均存在异质性，仍需要更多大样本研究验证结论。

综上所述，现有研究证据均表明基线肌少症与TIPS术后HE及死亡风险升高显著相关，因此在TIPS术前维持一定的骨骼肌数量(通过制定个体化饮食计划、适度加强锻炼)可能有助于降低术后HE及死亡发生风险。

3、TIPS术后肌少症逆转

3.1   肌少症的动态监测

根据美国肝病学会及欧洲肝病学会制定的肝硬化营养指南推荐，基于L3水平CT横断位图像测量的骨骼肌面积/SMI是定量评估肝硬化患者肌肉量的最佳方法；但考虑到CT具有辐射，因此仅当因其他临床需求行CT检查时方推荐测量骨骼肌量^[3, 13]。对于接受TIPS治疗的肝硬化患者，术后多定期行CT检查以评估支架通畅性并筛查肝癌，为动态监测肌少症提供了条件。虽然MRI具有无辐射的优势，但昂贵、耗时的不足使其难以在医疗资源紧缺时广泛应用，且目前关于MRI评估肌少症的证据有限，基于MRI测量的正常肌肉量范围以及肌少症的诊断标准需要进一步确定。因此，对于接受TIPS治疗的肝硬化患者，基于CT的定量测量是目前动态评估身体成分变化及肌少症的最佳方法。

3.2   TIPS术后肌少症动态变化

近年来数项研究报道了TIPS能不同程度地改善患者营养状况并改善预后。对于TIPS术后身体成分改变的早期研究多关注于BMI、实验室检查及静息能量消耗等间接指标^[32-33]，后续研究则主要通过影像学手段(超声、CT、MRI)对肌肉及脂肪量进行定量分析以反映患者营养状况。Tsien等^[34]回顾性研究分析了57例行TIPS肝硬化患者的身体成分变化(基于CT测量的腰大肌、竖脊肌和内脏脂肪面积)，发现术后6、12个月患者的肌肉面积显著增加，而内脏脂肪面积则显著降低，且未发生肌少症改善患者的死亡风险显著高于发生肌少症改善患者。同样，另一项更大样本量的研究^[35](n=179)通过测量CT横断位脐水平右侧TPMT/height定义肌少症并进行动态分析，发现TIPS术后1~3个月及6个月患者的TPMT/height显著增加，且这一改善与支架通畅性有关；同时皮下脂肪面积显著增加，内脏脂肪面积显著降低。此外，欧洲一项多中心研究^[22]探索了基于MRI的肌少症评估，通过测量肠系膜上动脉根部的竖脊肌面积和脂肪面积，两者相减得到无脂肪肌肉面积(FFMA)。该研究发现基线FFMA是TIPS术后死亡的独立预测因素，且FFMA与死亡的关联程度略高于基于CT测量的腰大肌面积与死亡的关联程度；而基于FFMA定义的肌少症患者的术后失代偿(腹水、显性HE)及死亡风险均显著高于非肌少症患者。该研究进一步对15例有术前和术后MRI的患者进行动态分析，发现11例患者在TIPS术后FFMA发生改善，且改善组的病死率显著低于未改善组。

腰大肌和脊柱旁肌肉(竖脊肌)作为人体的核心肌肉，受体液潴留的影响较小，因此被既往多项研究用于定义肌少症并报道了其与预后的相关性。但有证据显示腰大肌面积与全身总蛋白量的关联程度低于骨骼肌总面积的关联程度^[36]，且腰大肌指数对于死亡风险的预测能力也低于L3-SMI^[37]。因此，现有指南均推荐通过测量骨骼肌总横截面积定义肌少症。一项纳入76例肝硬化患者的回顾性研究发现，TIPS术后6个月时腰大肌、脊柱旁肌肉和总肌肉面积的增加幅度最大，且发生肌肉量增加患者的病死率显著降低；进一步分析不同TIPS适应证中各肌肉的改变，发现对于因腹水或肝性胸水行TIPS的患者各肌肉面积均显著增加，但对于因消化道出血行TIPS的患者，仅腰大肌面积轻度增加^[38]。肌少症改善除了与术后死亡风险降低有关，也可降低术后HE发生风险。Gioia等^[39]发现，当L3-SMI改善幅度＞10%时，患者的认知功能也会有所改善(隐匿性HE发生率降低、血氨水平降低)。近期一项基于中国TIPS队列的大样本回顾性研究^[40]显示，约60%的基线肌少症患者在TIPS术后发生肌少症逆转(L3-SMI恢复至正常)。在术后不同时间点动态观测可发现，骨骼肌量及脂肪量在TIPS术后2个月无明显变化，但在术后5个月均显著增加，并在术后12个月维持稳定。而对于无基线肌少症患者，TIPS术后骨骼肌量及脂肪量无显著变化。此外，该研究发现发生肌少症逆转患者的病死率、显性HE发生率及再出血率均显著低于未发生逆转患者。该团队进一步研究显示，对于基线肌少症患者，TIPS术后发生肌少症逆转或SMI改善幅度＞10.4%亚组的生存率与无基线肌少症患者无显著差异，而术后发生肌少症逆转或SMI改善幅度＞14.5%亚组的显性HE发生率与无基线肌少症患者无显著差异^[41]。上述结论提示，TIPS术后肌少症缓解对于预后改善至关重要，即使未获得肌少症逆转，但改善达到一定程度仍能转化为生存获益。因此，TIPS术后有条件时应积极监测、改善营养状况。进一步分析TIPS术后肌少症改善的潜在机制，发现术前L3-SMI和门静脉压力梯度降低程度是影响肌少症改善的独立预测因素^[42]。考虑到现有指南对于TIPS术门静脉压力降低程度仍存在部分争议，该研究结果为术中门静脉压力的阈值选择提供了新思路。

综上所述，TIPS术有助于改善部分患者的营养状况(尤其是术前存在肌少症的患者)，且能将其转换为生存获益。TIPS术逆转肌少症的病理生理学机制尚不明确，潜在的机制包括腹水后患者食欲改善/营养物质摄入增加、肠道屏障及肠道菌群移位的改善使营养物质吸收增加、全身性炎症的缓解使蛋白质代谢紊乱得到改善等。考虑到TIPS相比于其他治疗手段的这一独特优势，后续研究应着重识别这部分发生术后肌少症逆转的患者，并探索特定情况下应用不同TIPS策略(TIPS作为一线治疗和二线治疗)在这组人群中治疗后的疗效。

4、总结与展望

CT扫描是目前临床最为可靠、实用的肌少症评估及动态监测方法，尤其是对于接受TIPS治疗的肝硬化患者，术后动态CT随访在监测患者营养状况时还可进行肝癌筛查及支架通畅性评估。对于存在基线肌少症且TIPS术后无显著改善的患者，HE及死亡发生风险均显著升高，一方面应制定个体化饮食/锻炼计划以改善患者营养状况，另一方面应采取措施降低HE风险(如预防性使用抗生素)及死亡风险(如尽早考虑肝移植)。对于虽存在基线肌少症，但TIPS术后发生肌少症逆转或骨骼肌量恢复到一定程度的患者，术后HE及死亡风险均显著降低。虽然多项研究结果均显示TIPS术可不同程度地逆转肌少症，但各研究使用的肌少症评估工具、指标、标准等均存在差异，导致结果外推性受限；此外，TIPS术后肌少症逆转的机制仍不明确，且TIPS适应证、肝病严重程度等因素均会影响患者营养状况。因此，后续研究应进一步制定基于不同人群的肌少症诊断标准、探索TIPS术后肌少症逆转的病理生理机制，以及识别能从TIPS中获益(发生肌少症改善)的患者。

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http://www.lcgdbzz.org/cn/article/doi/10.3969/j.issn.1001-5256.2023.07.005

引证本文

熊斌, 杨崇图. 肝硬化患者经颈静脉肝内门体分流术与肝硬化肌少症的关系[J]. 临床肝胆病杂志, 2023, 39(7): 1541-1546