Psychiatry Research： 全面剖析氯氮平相关药物不良反应的患病率、性别差异和血药浓度依赖性

由于对药物不良反应（ADRs）的担忧，氯氮平的使用率往往不高，但对其发生率的研究却没有定论。因此，本文对精神分裂症患者中氯氮平相关药物不良反应的发生率及其相关的人口统计学和临床因素进行了全面研究。

本文收集了一项多中心研究（698 名参与者）的数据。本研究的因变量为氯氮平治疗期间发生的特异性氯氮平相关不良反应;任何严重不良事件(SAE)的发生。参与者被要求报告他们在氯氮平治疗期间是否经历过以下任何常见的不良反应(过去或现在):嗜睡、头晕、多涎、睡眠需求增加、恶心、尿失禁、心悸、体重增加、性欲下降和便秘。检查了以下自变量与不良反应的关系:年龄、性别、氯氮平治疗开始前的体重指数(BMI)、氯氮平血药浓度、氯氮平剂量和氯氮平治疗持续时间。除性别外，所有指标都是连续的。年龄以10年为单位进行分层。氯氮平血药浓度的五分位数分别为:Q1(<196µg/L)、Q2(197 ~ 316µg/L)、Q3(317 ~ 415µg/L)、Q4(416 ~ 600µg/L)、Q5(>600µg/L)。氯氮平剂量的五分位数分别为:Q1 (<150 mg)、Q2 (151 ~ 250 mg)、Q3 (251 ~ 325 mg)、Q4 (326 ~ 450 mg)、Q5 (>450 mg)。

Figure 1. The prevalence of adverse drug reactions (ADRs) and serious adverse events (SAEs) occurring at any time during clozapine treatment. 

统计分析方面，进行了多元线性回归分析，检验自变量与每个参与者的adr总数之间的关系。还进行了多重逻辑回归分析，以评估自变量与特定adr和任何SAE发生之间的关系。Bonferroni校正的显著性阈值为p<0.05/13=3.8 × 10−3。调整以下的潜在混杂因素进行了敏感性分析：参与者的诊断，种族，居住国家，病程，临床总体印象(CGI)评分，吸烟状况，使用大麻，每天饮用超过5杯或1升的咖啡，除氯氮平外使用抗精神病药物等。为了衡量变量之间的关系，这篇文章对连续变量使用Spearman's相关系数，对连续变量与二分变量或分类变量之间的关系使用 Point-Biserial 相关系数，对两个二分变量之间的一致程度使用 Phi 系数

Figure 2. Prevalence of >10% weight gain in relation to BMI before start of clozapine treatment. 

研究结果发现，氯氮平治疗期间的平均不良反应次数为4.8次，2.4%的参与者未报告任何不良反应。最常见的不良反应是唾液分泌过多（74.6%）、体重增加（69.3%）和睡眠必要性增加（65.9%），这些不良反应在年轻参与者中更为常见。治疗前体重指数（BMI）较低的参与者更有可能出现体重大幅增加（>10%）。氯氮平血药浓度和剂量越高，便秘发生率越高。接受氯氮平单药治疗和多药治疗的参试者之间的 ADR 发生率没有差异。

Figure 3. Prevalence of constipation among participants within sub-therapeutic (34.8%), therapeutic (53.1%), and supra-therapuetic (61.0%) clozapine blood level ranges (A) and those according to clozapine blood level quintiles (33.7%, 39.1%, 53.4%, 59.1%, and 63.6%, respectively)(B).

以上这些发现强调了氯氮平相关不良反应的高发生率，并强调了导致其发生的几个人口统计学和临床因素。通过了解这些因素，临床医生可以更好地预测和管理氯氮平相关的不良反应，从而改善治疗效果和患者福利。

原始出处：

van der Horst MZ, Meijer Y, de Boer N, Guloksuz S, Hasan A, Siskind D, et al. Comprehensive dissection of prevalence rates, sex differences, and blood level-dependencies of clozapine-associated adverse drug reactions. Psychiatry Research. 2023;115539.