刘志红：狼疮性肾炎的探索与创新

病例介绍

　　1997年8月，1例16岁女性狼疮性肾炎（LN）患者在外院使用大剂量激素和静脉注射环磷酰胺（CTX）及大剂量静脉注射免疫球蛋白治疗后仍然无效。不仅其肾功能未获改善，还并发了严重的感染和心力衰竭，被当地医院宣判了“死刑”。怀着一线希望，患者家属将其急诊转入我院。经过积极连续性血液净化及抗感染治疗，患者全身情况好转，但肾功能未见好转，需要间断透析治疗。为了判断其肾脏病变类型和可逆程度，对患者行肾活检病理检查，发现71%肾小球新月体形成，入球小动脉见纤维素样坏死、管腔闭锁，血栓形成，肾小管间质病变严重。因此，肾脏病变仍有明显活动，且存在严重血管病变，属于CTX治疗无效的顽固性重型LN。如果没有有效的治疗方法，患者将依赖血液透析维持生命。

　　针对这一顽固性重症LN，我院黎磊石和刘志红院士大胆提出采用吗替麦考酚酯（MMF）治疗的设想。此前，MMF仅用于器官移植排异反应的防治，国际上亦无MMF治疗LN或其他自身免疫性肾脏疾病的报道。在接受MMF治疗3个多月后，患者尿量逐渐增加，肾功能改善、停止透析并最终恢复了正常，尿检也逐渐恢复正常。16年来，在小剂量激素和MMF维持下，患者的尿检及血肌酐保持正常，免疫学指标稳定，顺利地完成了大学本科和硕士研究生的学业，已正常工作。

　　这是世界上首例采用MMF治疗重型LN获得成功的病例。从此，我国在LN的治疗上开始不断创新，先后提出了他克莫司、多靶点疗法和中药治疗LN的一系列新疗法，提高了我国LN治疗疗效，为我国在国际肾脏病界赢得了荣誉。根据LN的病理改变制定个体化治疗方案成为我国LN治疗的最大成就，不仅提高了疗效，还减少了并发症的发生。

　　告别CTX治疗时代，开创MMF治疗狼疮性肾炎的新时代

　　LN是我国最常见的继发性肾小球肾炎。从上世纪80年代初开始，对于LN，尤其Ⅲ型、Ⅳ型和Ⅴ型的治疗，我国都采用美国国立卫生研究院（NIH）提出的激素联合CTX静脉冲击疗法，那时被称为“CTX时代”。尽管相当一部分患者CTX治疗无效（类似本文病例），但苦于没有其他方案可以替代，直到上世纪末，CTX作为首选药物在临床上应用了近30年。

　　MMF治疗重型LN病例的成功具有划时代的意义。此后，国内外大量MMF治疗LN的临床研究确立了MMF的治疗地位。我们率先在国内开展前瞻性对照研究，证明了MMF治疗Ⅳ型LN的疗效优于CTX，且MMF治疗能显著改善肾脏血管病变。论文发表在《中华医学杂志（英文版）》，成为被国外引用最多的我国在LN治疗领域的论文。香港同道开展MMF与CTX治疗LN的前瞻性对照研究更是发表在《新英格兰医学杂志》。

　　我国还参与了MMF治疗LN的国际多中心研究，验证了MMF在LN诱导期和维持期治疗的疗效。无论是改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）肾小球肾炎临床实践指南，还是欧洲三大学会，或美国风湿病学会（ACR）制定的LN治疗指南，都把MMF作为首选或推荐的治疗方法，并引用了我国学者的研究成果。

　　狼疮性肾炎不同病理改变的个体化治疗

　　难治性LN病理特点

　　LN的临床和病理改变非常多样化，反映了不同的免疫发病机制，需要不同的治疗方法。因此，以往对重型病例均采用激素联合CTX治疗无疑难以取得满意疗效。我们对CTX治疗无效的LN患者进行重复肾活检病理检查，发现这些患者普遍存在肾间质血管病变（坏死、血栓）和肾小球血管袢内血栓及袢坏死。近年来又发现增生性LN（Ⅳ型和Ⅲ型）与膜性病变（Ⅴ型）合并存在的类型（称为Ⅴ+Ⅳ型和Ⅴ+Ⅲ型）、弥漫节段增生性LN（Ⅳs型），以及伴有血栓性微血管病变（TMA）的LN，用激素联合CTX治疗的疗效差，成为进展至终末期肾功能衰竭的最大危险因素。

　　针对这些难治性LN的不同病理类型，我们提出了多种新疗法，例如，多靶点疗法治疗Ⅴ+Ⅳ型和Ⅴ+Ⅲ型LN，MMF治疗伴有血管炎性病变的LN，他克莫司治疗Ⅴ型LN，合并TMA的LN需要血浆置换等，大大提高了临床疗效。

　　MMF治疗有血管炎性病变的LN

　　除抑制T和B淋巴细胞增生外，我们还发现MMF能抑制内皮细胞增殖、抑制内皮细胞核因子κB（NF-κB）活性和IκBα的降解；抑制肿瘤坏死因子（TNF）α诱导内皮细胞黏附分子表达及中性粒细胞与内皮细胞间的黏附，从而减轻血管内皮细胞损伤。

　　根据上述作用特点，我们提出MMF用于治疗伴血管炎性病变（如节段袢坏死、新月体）的LN。通过临床前瞻性对照研究，我们已证实MMF治疗Ⅳ型伴非炎症性坏死性血管病变及新月体型LN的疗效优于CTX。最新回顾性研究发现，MMF治疗Ⅳs型LN的缓解率高于CTX，下一步将通过前瞻性对照研究，明确Ⅳs型LN是否更宜采用MMF治疗。

　　他克莫司治疗Ⅴ型LN

　　Ⅴ型LN总体预后良好，但持续蛋白尿的患者发生终末期肾功能衰竭风险大。他克莫司对B细胞和Th2细胞具有更强的抑制作用，能调节Th1/Th2细胞平衡、抑制白介素（IL）-10的产生，从而减轻Ⅴ型病变。最近研究发现，他克莫司能直接抑制足细胞损伤时钙调神经磷酸酶（calcineurin）的过高表达，改善足细胞表面分子的表达，从而减少蛋白尿产生。基于这一研究，我们将他克莫司用于治疗Ⅴ型LN。临床研究显示，他克莫司可显著减少Ⅴ型LN的蛋白尿，缓解率可达80%。随后国外研究也证实了他克莫司可有效治疗Ⅴ型LN。

　　目前，他克莫司治疗Ⅴ型LN已写入了KDIGO的LN临床指南。

　　多靶点疗法治疗狼疮性肾炎

　　LN的Ⅴ型常常与增殖性病变同时存在，构成Ⅴ+Ⅳ型或Ⅴ+Ⅲ型LN。这类LN不仅CTX治疗反应差，且MMF和他克莫司治疗的完全缓解率也仅20%左右。我们深入研究发现，以往LN的治疗方案均基于激素联合一种免疫抑制药物，作用靶点单一。

　　由于Ⅴ+Ⅳ型或Ⅴ+Ⅲ型LN既有免疫复合物沉积和内皮细胞损伤，又有膜性病变，因此，治疗上不仅要控制内皮细胞损伤，还要治疗膜性病变，由此，我们提出了“多靶点”治疗LN的全新理念。

　　我们根据MMF具有抗淋巴细胞增殖和减轻内皮细胞损伤、他克莫司能抑制B淋巴细胞增生和IL-10产生、减轻膜性病变的作用，提出了激素与MMF和他克莫司联合应用的多靶点疗法。前瞻性研究证实，该疗法将难治的Ⅴ+Ⅳ型和Ⅴ+Ⅲ型LN的完全缓解率提高至66.7%，该结果发表于《美国肾脏病学会杂志》（见上图）。目前，我们组织多中心临床研究，进一步验证多靶点治疗对不同病理类型的疗效，明确其最佳适应证。

　　多靶点疗法不仅为难治性LN提供了非常有效的治疗手段，其治疗理念对其他免疫性肾脏疾病治疗的研究都具极大的指导作用。

　　中药雷公藤治疗狼疮性肾炎

　　自上世纪80年代发现中药雷公藤能够减少蛋白尿以来，雷公藤已广泛用于LN的治疗，但多作为辅助药物，其疗效缺乏临床对照研究的客观评价。我们通过对雷公藤有效成分雷公藤内酯醇作用机制的研究，发现雷公藤内酯醇具有抑制活化Ｔ细胞增殖，抑制NF-κB活化，诱导T淋巴细胞凋亡等多重免疫抑制效应，还抑制活化内皮细胞血管内皮生长因子（VEGF） mRNA表达及VEGF蛋白的合成与分泌，改善足细胞损害，从而减少蛋白尿产生。因此，我们将雷公藤多苷用于治疗以蛋白尿为主的Ⅴ型LN。临床研究证实，雷公藤多苷能显著减少Ⅴ型LN的蛋白尿，缓解率显著高于CTX。

　　此外，我们还证实雷公藤多苷能用于LN的维持期治疗，复发率低于硫唑嘌呤。雷公藤制剂的纯化，或应用雷公藤的有效成分以去除其对女性患者月经和生育的不良反应，将使雷公藤成为治疗LN的非常有前景的药物。