血管周上皮样细胞肿瘤的全身治疗和预后标志物

血管周上皮样细胞肿瘤（PEComa）是一组间叶源性肿瘤，包含多个家族成员，临床病程各不相同。关于晚期PEComa治疗的证据很少，只有一种FDA批准的疗法。本研究的目的是提供有关晚期PEComa全身治疗的数据，并识别预后相关生物标志物。这是一项单中心回顾性研究，纳入了需要全身治疗的晚期PEComa患者，包括恶性PEComa、血管平滑肌脂肪瘤（包括上皮样型）和淋巴管平滑肌瘤病。评估的结局包括总生存期（OS）、一线治疗和所有治疗事件的无进展生存期（PFS）以及肿瘤反应。进行Kaplan–Meier、单变量和多变量Cox比例风险分析。共纳入29例患者，大多数为恶性PEComa（n = 17）。中位OS为204.9个月，一线治疗和所有治疗事件的中位PFS分别为92.4个月和15.8个月。TFE3阳性与较高的死亡风险（HR：11.8，P = 0.04）和较短的中位OS（P = 0.001）相关。化疗和mTOR抑制剂的OS（P=0.84）和一线PFS（P=0.67）相似。不同的mTOR抑制剂、化疗、免疫检查点抑制剂和其他治疗的所有治疗事件的PFS相似（P=0.19）。不同的mTOR抑制剂疗效相似，因此在选择特定药物时，成本和可及性是重要的考虑因素。mTOR抑制剂的疗效与化疗相似，考虑到化疗相关毒副作用，PEComa患者应尽可能首选mTOR抑制剂。TFE3阳性PEComa预后较差，行为更具侵袭性。

研究背景

血管周上皮样细胞肿瘤（PEComa）是软组织肉瘤（STS）的一个异质性家族，其特征是存在上皮样细胞沿血管周围排列，IHC特异性表达黑色素细胞和平滑肌细胞标记物。

几种肿瘤属于PEComa家族，包括血管平滑肌脂肪瘤（AML），淋巴管平滑肌瘤病（LAM），恶性PEComas，上皮样AML和肺透明细胞糖瘤。PEComas的临床行为和生物学因不同的组织学类型而异。例如，AML和LAM通常具有良性惰性病程，发生转移的风险较低或没有，绝大多数仅需手术治疗，而其他组织学类型（如恶性PEComas和上皮样AML）的行为更具侵袭性，表现出局部侵犯，转移潜力较高，通常需要全身治疗。不同类型的PEComa发病率也各不相同，恶性PEComas极为罕见，年发病率为1/100万，AML在因其他原因接受影像学检查的无症状成人中患病率高达2.2%。PEComas在女性中更常见，几乎可以起源于任何身体部位，偏向于内脏部位，包括肾脏、肺、腹膜后和子宫。

PEComas的发生与mTOR通路的组成性激活有关。PEComas通常携带TSC2或TSC1体细胞失活突变，携带这些基因胚系突变的结节性硬化症患者在其一生中经常发展为各种类型的PEComas。TSC2 和TSC1基因产物负调节mTOR复合物1，阻止mTOR通路的组成性激活。基于这一发现，包括西罗莫司、依维莫司和替西罗莫司在内的mTOR抑制剂已被用于治疗PEComas，据报道（主要为回顾性研究和病例报道），临床结果较好。此外，唯一经FDA批准的用于成人晚期恶性PEComa的疗法是nab-西罗莫司（西罗莫司白蛋白结合型纳米颗粒），依据的是AMPET试验结果。其他治疗方案，包括细胞毒性化疗、酪氨酸激酶抑制剂和抗血管生成药物，也已用于PEComas患者，但总体研究较少，不如mTOR抑制剂有效。

本研究报告了过去22年来在我中心接受治疗的PEComas患者的临床结果，重点关注那些需要全身治疗的晚期疾病患者。具体而言，比较了接受不同全身治疗方案的PEComas患者的结局，并探索了患者特征和肿瘤生物标志物与结局的相关性，评估其预后和预测作用。此外，回顾了现有的关于PEComas全身治疗的文献，并将其与本研究结果进行比较，希望能够提供有价值的关于不同全身疗法对这一罕见肿瘤家族的疗效信息，以帮助指导临床管理。

研究结果

患者和治疗特征

本研究纳入了29例患者，其基线特征总结于表1。大多数患者为女性（21/29，72.4%），诊断时的中位年龄为39岁（范围，5-71）。最常见的组织学类型是恶性PEComa（17/29，58.6%），其次是上皮样AML（5/29，17.2%），AML（4/29，13.7%）和LAM（3/29，10.3%）。在恶性PEComa患者中，最常见的原发部位是子宫（9/17，52.9%），而在上皮样AML/AML患者中，最常见的原发部位是肾脏（8/10，88.9%），LAM患者均有腹膜后受累（3/3，100%）。大多数患者在诊断时为局限性疾病（22/29，75.9%）。在转移性疾病患者中，最常见的转移部位是肺（8/29，27.6%）。在有肿瘤基因检测结果的患者中，突变最常见于TSC2（5/11，45.4%）和TP53（5/11，45.4%），其次是TSC1（4/11，36.4%）。6例患者（20.7%）TFE3阳性，定义为IHC显示TFE3蛋白过表达和/或FISH显示TFE3基因扩增或重排。在TFE3阳性患者中，2例仅IHC阳性，1例仅NGS阳性没有FISH结果，1例仅FISH阳性没有NGS结果，1例FISH和IHC阳性没有NGS结果，1例NGS、FISH和IHC均阳性。在TFE3阴性患者中，1例患者IHC、1例NGS和IHC、1例NGS显示不存在TFE3扩增。其他所有患者没有IHC，NGS或FISH结果。大多数患者接受了原发性肿瘤手术（22/29，75.9%），结合辅助或新辅助全身治疗，大多数患者仅接受一线全身治疗（16/29，55.2%）。最常见的全身治疗是mTOR抑制剂（40/59治疗事件，67.8%），其次是细胞毒性化疗（9/59，15.4%）和ICI（5/59，8.4%）。mTOR抑制剂包括依维莫司（17/59，28.8%），西罗莫司（11/59，18.6%），nab-西罗莫司（7/59，11.9%）和替西罗莫司（5/59，8.5%）。细胞毒性化疗包括基于蒽环类药物的方案（n = 3），卡铂-紫杉醇（n = 2）和吉西他滨-多西他赛（n = 4）。中位随访时间为4.4年（范围为0.4-18.0年）。对于诊断时为局限性疾病的患者，诊断后需要治疗的中位时间为12.5个月（范围为0-176.3个月）。

表1. 患者基线特征

疗效评估

图1瀑布图展示了有影像学数据的40个治疗事件的肿瘤最大径的最佳变化。只有一例接受帕博利珠单抗治疗的恶性PEComa患者达到完全缓解（CR）。值得注意的是，该患者的肿瘤突变负荷（TMB）为17个突变每兆碱基（mut/Mb）。另外2例接受ICI治疗的恶性PEComa患者TMB均≤2 mut/Mb，其中接受帕博利珠单抗+放疗的患者获得部分缓解（PR），而另一例接受伊匹木单抗+纳武利尤单抗治疗的患者疾病进展（PD）。

图1. 肿瘤最大径的最佳变化

接受mTOR抑制剂治疗的患者与接受其他全身治疗的患者在最佳疾病控制率（DCR）方面没有差异，无论是整个队列（n = 36，77.8% vs. n = 13，69.2%，P = 0.70），还是恶性PEComa（n = 22，63.3% vs. n = 22，66.7%，P = 0.99）或AML/LAM（P = 0.99）。mTOR抑制剂和其他治疗的客观缓解率（ORR）也相似，分别为：所有患者（16.7% vs.15.4%，P = 0.99），仅恶性PEComa（13.6% vs.16.7%，P = 0.99）和仅AML/LAM（P = 0.99）。还比较了接受nab-西罗莫司与其他mTOR抑制剂治疗的恶性PEComa患者，发现其ORR或DCR没有差异。

然后，基于TFE3阳性以及TP53和TSC1/TSC2突变状态，比较了ORR和DCR。发现无论治疗类型或治疗阶段如何，TFE3阳性（n = 12）和阴性（n = 37）患者（66.7% vs. 78.4%，P = 0.45），有（n = 9）和没有（n = 40）TP53突变的患者（77.8% vs. 75.0%，P = 0.99），有（n = 17）和没有（n = 32）TSC1或TSC2突变的患者（70.6% vs. 78.1%，P = 0.72），有（n = 7）和没有（n = 42）TSC2突变的患者（71.4% vs. 76.2%，P = 0.99）DCR没有差异。ORR观察到类似的结果，TFE3阳性和阴性患者（16.7% vs. 16.2%，P = 0.99），有和没有TP53突变的患者（22.2% vs. 15.0% P = 0.99），有和没有TSC1/TSC2突变的患者（17.6% vs. 15.6%，P = 0.99），有和没有TSC2突变的患者（14.3% vs. 16.7%，P = 0.99）没有差异。当仅考虑接受mTOR抑制剂治疗的患者时，观察到类似的结果。

我们还发现，子宫PEComa患者的DCR低于子宫外PEComa患者，无论是分析所有类型的治疗（n = 18，50.0% vs. n = 31，90.3%，P = 0.004）还是仅mTOR抑制剂治疗（n = 12，50.0% vs. n = 24，91.7%，P = 0.009）。当仅分析恶性PEComa患者时，无论是所有治疗还是仅mTOR抑制剂治疗，原发部位为子宫的患者DCR也趋向于较差，但差异没有达到统计学意义。值得注意的是，TP53突变在子宫PEComas患者中的发生率为33.3%，在子宫外PEComas患者中为10.0%（P=0.28），TFE3阳性在子宫PEComas患者中的发生率为33.3%，在子宫外PEComas患者中为15.0%（P=0.33）。此外，在恶性PEComas患者中，子宫和子宫外肿瘤患者在TP53突变率（33.3% vs. 25.0%，P = 0.99）或TFE3阳性率（33.3% vs. 37.5%，P = 0.99）方面没有差异。最后，在子宫PEComas患者中，有2例患者同时存在TP53突变和TFE3阳性，而在子宫外PEComa患者中仅有1例。

OS

所有患者的中位OS为204.9个月（95% CI：81.6-未达到），恶性PEComa患者为81.6个月（95% CI：80.8-未达到），AML和LAM患者为216.5个月（95% CI：未达到）。接受一线化疗的患者（204.9个月，95% CI：81.6-未达到）与接受一线mTOR抑制剂治疗的患者[包括nab-西罗莫司（n = 4）、依维莫司（n = 9）、西罗莫司（n = 8）和替西罗莫司（n = 3）]（216.5个月，95% CI：80.8–未达到，P = 0.84；图2A）中位OS没有差异。TFE3阳性与较高的死亡风险（HR：8.0， 95% CI：1.9–34.5，P = 0.005；表2）和较短的中位OS（28.4 vs. 210.6个月，P = 0.001；图2B）相关。诊断时转移性疾病也与死亡风险较高（HR：6.7，95% CI：1.1–41.2， P = 0.03）和中位OS较短（41.1 vs 210.6个月，P = 0.02）相关。TSC1/TSC2突变或TP53突变的存在与中位OS较短或死亡风险较高无关。除了TFE3阳性和原发性转移性疾病外，单变量分析中与OS较差相关的其他因素包括接受2线治疗（HR：14.4，95% CI：2.3-90.0，P = 0.004），恶性PEComa组织学（HR：8.1，95% CI：1.0-65.3，P = 0.05）。在多变量分析中，TFE3阳性仍与较高的死亡风险相关（HR：17.4，95% CI：1.5–204.1，P = 0.02）。当仅分析恶性PEComa患者时，观察到类似的结果。

图2. OS和cPFS

表2. OS Cox PH分析 

cPFS

我们在两个层面上进行了临床PFS（cPFS）分析：在患者层面上，仅考虑29例患者的一线治疗（一线cPFS），在治疗层面上，考虑所有治疗事件，无论治疗阶段如何（所有治疗事件的cPFS）。

所有患者的中位一线cPFS为92.4个月（95% CI：14.1-未达到），接受化疗的患者（92.4个月，95% CI：15.8-未达到）和接受mTOR抑制剂治疗的患者（未达到，95% CI：9.4-未达到，P = 0.67；图2C），或诊断时局限性疾病患者（92.4个月，95% CI：15.8-未达到）和转移性疾病患者（9.4个月，95% CI：6.0-未达到，P = 0.1）没有差异。有TP53突变的患者（9.4个月，95% CI：8.9-未达到）相比没有TP53突变的患者（92.4个月，95% CI：15.8-未达到，P = 0.09；图2D），中位一线cPFS呈不显著较短趋势。TFE3阳性与一线治疗后进展风险较高无关（HR：2.0， 95% CI：0.5–8.0， P = 0.3；表3），而无TSC1/TSC2 突变的患者一线治疗后进展风险呈不显著较低趋势（HR：0.2，95% CI：0.04–1.2，P = 0.07）。在单变量分析中，与一线治疗后进展风险较高相关的因素包括诊断年龄（HR：1.1，95% CI：1.0-1.2，P = 0.001），接受2线（HR：18.4，95% CI：3.1-109.7，P = 0.001）或3线以上治疗（HR：4.6，95% CI：1.0-20.7，P = 0.04）和恶性PEComa组织学（HR 9.6，95% CI：1.2–76.8，P = 0.03）。在多变量分析中，诊断年龄是唯一与一线治疗后进展风险较高相关的因素（HR：1.1，95% CI：1.0–1.1，P = 0.006）。仅分析恶性PEComa患者一线cPFS时，观察到类似的结果。

表3. 一线治疗PFS Cox PH分析

整个队列所有治疗事件的中位cPFS为15.8个月（95% CI：12.5-未达到），在对数秩分析中，接受化疗、mTOR抑制剂、ICI和其他治疗的患者之间没有差异（图2E）。此外，诊断时局限性疾病患者（17.4个月，95% CI：13.0-未达到）和转移性疾病患者（9.4个月，95% CI：6.0-未达到，P = 0.2）所有治疗事件的中位cPFS没有差异。TFE3阳性患者（12.5个月，95% CI：2.2–未达到）相比TFE3阴性患者（18.4个月，95% CI：13.0-未达到，P = 0.05；图2F），所有治疗事件的中位cPFS呈不显著较短趋势。类似地，TP53突变患者所有治疗事件的中位cPFS趋向于短于TP53野生型患者（P = 0.09），原发性子宫肿瘤患者所有治疗事件的中位cPFS趋向于短于子宫外肿瘤患者（P = 0.09），尽管差异均未达到统计学意义。在单变量分析中，与所有治疗事件的cPFS较短相关的因素包括诊断年龄（HR：1.1，95% CI：1.0-1.1，P = 0.004），接受2线（HR：13.8，95% CI：3.4-56.4，P = 0.0003）或3线以上治疗（HR：7.9，95% CI：2.3-27.3，P = 0.0009）和恶性PEComa组织学（HR：5.6，95% CI：1.7–18.7，P = 0.005；表4）。其中，恶性PEComa组织学（P = 0.02）、接受3线或以上治疗（P = 0.04）和诊断年龄（P = 0.02）在多变量分析中仍与所有治疗事件的中位cPFS较差相关。此外，在多变量分析中，mTOR抑制剂治疗的进展风险呈不显著较低趋势（HR：0.2，95% CI：0.04-1.2，P = 0.07）。我们还分别评估了每种mTOR抑制剂的cPFS，包括依维莫司（n = 17），西罗莫司（n = 11），nab-西罗莫司（n = 7）和替西罗莫司（n = 5），并将其与化疗，ICI和其他治疗进行了比较。虽然在对数秩分析中，不同治疗的所有治疗事件的cPFS没有差异（P = 0.19），但在多变量Cox分析中，nab-西罗莫司（HR：0.1，95% CI：0.01-0.9，P = 0.04）和西罗莫司（HR：0.04，95% CI：0.003-0.6，P = 0.01）与进展风险较低相关。

表4. 所有治疗事件的cPFS Cox PH分析

此外，当仅分析恶性PEComa患者时，未发现所有治疗事件的cPFS的显著影响因素，接受不同mTOR抑制剂、ICI、化疗和其他治疗的患者所有治疗事件的cPFS没有差异（P = 0.93，log-rank）。

讨 论

本研究报告了接受全身治疗的晚期PEComas患者的结果，包括恶性PEComa、AML、上皮样AML和LAM患者，据我们所知，是这方面最大的单中心队列。

本研究中所有患者一线治疗的中位OS为18年（中位随访时间为4.4年），正如预期的那样，恶性PEComa患者（6.8年）的OS往往比AML、上皮样AML和LAM患者（18年）短。总体而言，本研究中的患者OS长于先前研究中观察到的结果，包括一项纳入了恶性PEComa和上皮样AML患者的回顾性研究（中位OS为2.5年，中位随访时间为2.7年），以及一项纳入了10名恶性PEComa患者的研究（中位OS为2.4年，中位随访时间为1.9年）。

在比较不同的全身疗法时，我们发现接受一线化疗的患者与接受mTOR抑制剂治疗的患者在OS方面没有差异，一线cPFS也是如此，无论是整个队列还是恶性PEComa患者。

就所有治疗事件的cPFS而言，与化疗、ICI和其他治疗（包括培唑帕尼和仑伐替尼单药或与依维莫司联合使用以及PARP抑制剂奥拉帕利）相比，mTOR抑制剂的cPFS呈不显著较优趋势。在mTOR抑制剂中，与所有其他治疗相比，nab-西罗莫司和西罗莫司与所有治疗事件的cPFS较优相关。然而，在单独分析恶性PEComa患者时，未得出这些结果。本研究结果与Sanfilippo等人的研究形成对比，Sanfilippo等人的研究显示，化疗的PFS短于mTOR抑制剂，包括西罗莫司、依维莫司和替西罗莫司。必须注意的是，与Sanfilippo等人的研究相比，本研究中化疗（15.8个月 vs. 吉西他滨方案3.4个月，蒽环类方案3.2个月）和mTOR抑制剂（18.4个月 vs. 9个月）所有治疗事件的cPFS均较长。这很可能是患者群体的异质性导致的，因为本研究不仅包括恶性PEComa和上皮样AML患者，还包括AML和LAM患者，这些患者的病程更为惰性。本研究纳入的AML和LAM患者接受了全身治疗用于治疗有症状的不可切除疾病。

单独考虑每种mTOR抑制剂，整个队列的中位PFS分别为：依维莫司14.1个月，nab-西罗莫司9.4个月，替西罗莫司7.6个月，西罗莫司未达到。这与Sanfilippo等人在考虑所有mTOR抑制剂时观察到的情况相似（中位PFS：9个月）。此外，就nab-西罗莫司而言，本研究中观察到的中位cPFS为9.4个月，与AMPECT试验的结果相当，该试验中中位PFS为10.6个月。另外，值得一提的是，在本研究中，接受nab-西罗莫司治疗的患者ORR为14.3%，而在AMPECT试验中为39%。这种差异可归因于研究之间患者群体的差异，以及本研究未进行集中影像学审查而导致影像学疗效评估的差异。然而，需要认识到将回顾性研究（如本研究）与前瞻性研究（如AMPECT试验）进行比较的局限性，以及跨研究比较的潜在缺点。

就肿瘤反应而言，我们发现mTOR抑制剂和其他疗法在DCR和ORR方面没有差异。在分析整个队列以及单独分析恶性PEComas和其他组织学类型时都是如此。尽管由于本研究队列的规模，直接比较每种治疗的肿瘤反应是不可行的，但每种mTOR抑制剂以及其他疗法的ORR和DCR似乎相似。

据我们所知，这是少数关于ICI用于治疗恶性PEComa患者的研究之一。有趣的是，我们观察到一例接受帕博利珠单抗治疗的患者达到CR，该患者TMB为17 mut/Mb。这与在其他癌症中观察到的情况一致，高TMB，通常高于10mut/Mb，与ICI获益较多相关，可能是由于新抗原较多，肿瘤免疫原性较高。本研究中还有两例患者接受ICI治疗并有影像学评估结果，一例接受伊匹木单抗+纳武利尤单抗治疗，疾病进展，另一名接受帕博利珠单抗+放疗，达到PR。有趣的是，两例患者TMB均≤2 mut/Mb，提示在低突变负荷患者中，放疗可能与ICI具有协同作用，如先前临床前和临床研究中报道的那样。

分析整个队列时，发现单变量和多变量Cox分析显示，TFE3阳性患者的OS较差，死亡风险较高，所有治疗事件的cPFS呈不显著较差趋势（P = 0.05）。当仅分析恶性PEComa患者时，发现TFE3与较短的OS存在类似的相关性，尽管这时Cox分析显示TFE3阳性与较差的OS相关性不显著，可能是由于样本量小（n = 17）。我们将TFE3阳性广义地定义为FISH显示TFE3基因重排或扩增，或IHC显示TFE3蛋白过表达，因为这些分子变化可能导致TFE3活性增加。先前的研究表明，TFE3基因重排相关PEComas形成一个独特的分子亚群，其行为往往更具侵略性。此外，有研究发现，PEComas中TFE3重排与TSC2突变相互排斥，可能与预后较差相关。然而，最近报道了一例侵袭性PEComa同时携带TSC1突变与TFE3基因扩增，挑战了这种分子分类的二分法。根据这一发现，本研究中，2例患者同时存在TFE3过表达和TSC2突变，一例TSC1突变的患者也携带TFE3基因扩增。总体而言，我们的结果表明，在PEComas中TFE3阳性（定义为基因扩增或重排，或仅蛋白过表达）与预后不良相关。本研究和既往研究结果表明，TFE3活性增加，不仅仅由TFE3基因易位导致，可能是该PEComas亚型预后较差的原因。本研究结果还表明，PEComas中基因融合以外的机制可能是导致TFE3活性增加的原因。然而，本研究的一个主要局限是，仅有3例患者IHC或NGS证实TFE3阴性，大多数患者没有TFE3过表达的分子数据。出于这个原因，未来需要研究来证实PEComas中TFE3过表达的预后作用，并确定PEComas中TFE3过度活化的分子基础以及如何在治疗中利用这一点。

此外，与AMPECT试验结果相反，在本研究中，无论是考虑所有治疗还是仅考虑mTOR抑制剂治疗，TSC2突变均与较好的反应无关，TSC1/TSC2突变患者与TSC1/TSC2未突变患者的ORR和DCR相似。在接受nab-西罗莫司而不是其他mTOR抑制剂治疗的患者中，TSC2突变可能与预后较好相关。然而，本研究无法回答这个问题，需要更大规模的包括不同类型mTOR抑制剂的研究来解决这个问题。

最后，我们发现子宫外PEComas的DCR高于子宫PEComas，与先前的研究结果相似。原因之一可能是本研究中大多数恶性PEComas的原发部位为子宫，而AML或LAM的原发部位均为子宫外。然而，即使仅考虑恶性PEComas，子宫外肿瘤的DCR仍然有较高的趋势。造成疗效差异的原因可能是子宫和子宫外PEComas存在生物学差异，无论组织学类型如何。

总之，本研究未发现mTOR抑制剂和化疗在OS、PFS和肿瘤反应方面的明显差异。结合本研究和先前研究结果，考虑到mTOR抑制剂的安全性优于细胞毒性化疗，mTOR抑制剂应该是PEComas患者的首选药物。此外，未发现某种mTOR抑制剂明显优于其他mTOR抑制剂（包括新药nab-西罗莫司），提示选择这类药物时，可及性和成本等因素可能是重要的考虑因素。另外，本研究结果提供了初步证据，表明TFE3阳性（基因扩增或重排或蛋白过表达）可能界定了一类独特的PEComas，其特征是预后较差和行为更具侵略性。最后，本研究有重要的局限性，包括回顾性设计，纳入单中心患者，大多数患者缺乏分子检测以及样本量小。应该强调的是，小样本量可能导致本研究队列中观察到的细微差异被高估，对统计显著性产生重大影响。需要比较特定药物的更大规模的前瞻性研究，以及更大规模的多中心回顾性研究来证实本研究发现。

参考文献：

Testa S, Bui NQ, Ganjoo KN. Systemic Treatments and Molecular Biomarkers for Perivascular Epithelioid Cell Tumors: A Single-institution Retrospective Analysis. Cancer Res Commun. 2023 Jul 12;3(7):1212-1223. doi: 10.1158/2767-9764.CRC-23-0139. PMID: 37448552; PMCID: PMC10335919.