Ann Oncol：顺铂+西妥昔单抗+再放疗对于复发性或第二原发性头颈部鳞状细胞癌患者可行
2018-01-19 陶白 肿瘤资讯
头颈部鳞状细胞癌患者外照射治疗后，常会发生局部区域复发，造成死亡。对于复发性或第二原发性头颈部鳞状细胞癌患者，哪种治疗方案有效性强，且安全性高？美国克里夫兰大学医院凯斯西储大学放射肿瘤系Min Yao博士给出了一个可行的方案。1月15日，《Annals of Oncology》对其研究结果进行了报道。
头颈部鳞状细胞癌患者外照射治疗后，常会发生局部区域复发，造成死亡。对于复发性或第二原发性头颈部鳞状细胞癌患者，哪种治疗方案有效性强，且安全性高？美国克里夫兰大学医院凯斯西储大学放射肿瘤系Min Yao博士给出了一个可行的方案。1月15日，《Annals of Oncology》对其研究结果进行了报道。
背景和目的：
外照射疗法（XRT）对于头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）的治疗来说仍然是必要的。XRT后，局部区域失败是癌症相关死亡的显着病因。除了局部区域失败，HNSCC患者具有较高的第二癌症发生率。如果患者XRT后具有持续、复发或异时性的HNSCC，则一般推荐挽救性手术。然而，许多复发的患者是不可切除的，或者因患者的合并症而不能手术。此外，进行切除术的患者经常具有较高的局部复发风险因素，如切缘阳性/封闭或囊外节点扩展。正因如此，复发性HNSCC患者会使用再放疗（re-XRT），并在回顾性研究和前瞻性临床试验中予以过报道。
在局部晚期HNSCC的原发性治疗中，XRT联合全身性药物可改善生存结局。尤其，基于顺铂的化疗具有突出的放射增敏作用，并已转化为生存获益。此外，手术切除后辅助re-XRT+化疗已经表现出比仅手术切除具有更好的无疾病生存获益。
在HNSCC的原发性治疗中，已经使用靶向生物制剂联合XRT，并改善了生存结局。西妥昔单抗是一种表皮生长因子受体（EGFR）抗体，由于多数HNSCC患者过度表达EGFR，因此西妥昔单抗表现出体外和体内放射增敏作用。一项Ⅲ期试验表明，在局部晚期HNSCC患者中，西妥昔单抗+XRT联用比XRT单独使用具有更多的总生存获益
在接受re-XRT治疗的复发性HNSCC患者中，顺铂+re-XRT或单剂西妥昔单抗+re-XRT的结局中等。此外，在RTOG05223期试验中，顺铂+西妥昔单抗+XRT治疗原发性HNSCC的有效性并未比顺铂单独使用有所改善。然而，至今没有研究对顺铂+西妥昔单抗+re-XRT进行过调查。正因如此，研究者进行了一项多机构Ⅱ期试验，检测了复发性或第二HNSCC患者顺铂+西妥昔单抗+re-XRT治疗方案的可行性。此文报道了该试验的毒性和生存结局。
患者和方法：
入组标准：
18岁或以上，病理学证实为复发性HNSCC或第二HNSCC（除外鼻咽和唾液腺），无远处转移，入组时距离既往放射治疗超过6个月，未接受过任何全身性化疗治疗复发性疾病，不可切除或手术切除后切缘阳性。
化疗方案：
放疗和化疗前的第5~第9天静脉400 mg/m2负载剂量的西妥昔单抗。之后每周静脉西妥昔单抗250 mg/m2和顺铂30 mg/m2，同时联用XRT。
放疗方案：
所有患者都使用调强放疗（IMRT）。剂量为60~66Gy的每天分割剂量，共进行30天。
治疗方案示意图
终点研究：
首要终点为1年总生存率（OS）。次要终点包括无复发生存率（RFS）和急性毒性和迟发毒性。对于RFS，进展的定义为局部区域进展或复发、远处转移或任何原因的死亡。不良反应通过国家癌症研究所不良事件共同术语标准3.0版评估。
结果：
患者特征：
2009年3月~2013年5月，入组了48例患者。其中3例患者不可评估，2例在研究期间未开始治疗，1例患者未完成研究。患者中位年龄为62岁（范围，36~85），男性33例，女性12例。从完成既往XRT到开始重新治疗的中位时间为2.5年（范围，0.5~18.3）。33例患者（73.3%）在手术切除后接受了治疗。
毒性：
无5级毒性发生。有10例患者发生4级毒性：淋巴细胞减少4例（8.7%），白细胞减少1例（2.2%），中性粒细胞减少1例（2.2%），贫血1例（2.2%），感染2例（4.3%），皮炎1例（2.2%）。最常见的3级或以上毒性为淋巴细胞减少（21例，46%）。其他常见的3级毒性为厌食症（5例，10.9%）、吞咽困难（8例，17.4%）、黏膜炎（5例，10.9%）、皮炎（5例，10.9%）、疼痛（10例，201.7%）、多种电解质异常包括低钠血症（3例，6.5%）和低磷血症（3例，6.5%）。
无4或5级迟发毒性。8例患者（17.4%）发生3级迟发毒性：淋巴细胞减少（2例，4.3%）、食管狭窄（1例，2.2%）、吞咽困难（3例，6.5%）、放射性皮炎（1例，2.2%）、治疗相关的肺炎（1例，2.2%）。无伤口不愈合、瘘管、放射性骨坏死或颈动脉爆裂的报道。
治疗效果和预后因素：
所有45例患者的中位随访期为1.38年，仍然存活的25例患者的中位随访期为3.94年。1年和2年OS分别为60.4%和45.3%。27/45例患者末次随访时疾病复发。1年和2年RFS分别为34.1%和27.3%。多数复发发生在第一年内。
与仅接受re-XRT的患者相比，re-XRT前进行手术的患者具有较高的绝对1年OS（71.3% vs 33.3%）和2年OS（50.4% vs 33.3%），但是未达到统计学显着性（P= 0.226）。
通过单变量分析评估了OS的预后因素。仅有年龄较轻与OS的改善相关（P= 0.01）。挽救性手术、距离既往RT的时间和较高的RT剂量水平（66Gy）与OS的改善不相关。
OS和RFS的Kaplan-Meier曲线
RT前手术患者的OS
结论：
对于复发性或第二原发性头颈部鳞状细胞癌患者，顺铂+西妥昔单抗+re-XRT是可行的，并且具有良好的治疗结局。年龄越小，其OS越显着性改善。
点评
此研究的治疗方案可行，并具有良好的治疗效果，且不良事件耐受。该方案的可行性归因于两个重要因素：使用IMRT限制了re-XRT辐射野和顺铂剂量。通过限制re-XRT辐射野，研究者可以限定正常组织接受高累积剂量治疗的程度，从而减少副反应的发生，使治疗方案变得更难受。第二，每周30 mg/m2的顺铂剂量使6周的顺铂累积剂量为180 mg/m2，低于原发性放化疗情况下被认为是可发挥顺铂疗效的常用的200 mg/m2的累积剂量。该降低的顺铂剂量可进一步促成患者对该治疗方案的依从性。
此试验仅纳入了re-XRT前进行手术切除的患者，患者的1年OS为71.3%，优于另一项法国试验的结果。此外，在法国试验中，仅有29%的患者具有阳性切缘，22.5%的患者囊外扩展，而此试验的患者所处的风险比法国试验高得多。因此，此试验的良好生存结局正反映了该治疗方案更佳。另外，由于没有5级毒性发生，因此该方案比其他方案的耐受性更佳，而法国试验的5级毒性发生率约8%，且有4例治疗相关死亡发生。
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