代谢性疾病管理的艺术——甲巯咪唑引起的低血糖症
2018-07-23 张抒扬 梅丹 北京协和医院复杂病例用药解析
患者女性，42岁，因“心悸消瘦1年，发作性心慌、手抖、头晕20余天”入院。患者两年前诊断甲状腺功能亢进，予甲巯咪唑2.5mg po bid治疗，服药20余天，症状好转后停药，停药后偶有心慌、手抖，无其他不适。一年前复查甲状腺功能：游离三碘甲状腺原氨酸FT3 7.95pg/m l（1.80～4.10pg/ ml），游离甲状腺素FT4 2.89ng/dl（0.81～1.89ng/dl），促甲状腺激素T
（一）病例介绍
患者女性，42岁，因“心悸消瘦1年，发作性心慌、手抖、头晕20余天”入院。患者两年前诊断甲状腺功能亢进，予甲巯咪唑2.5mg po bid治疗，服药20余天，症状好转后停药，停药后偶有心慌、手抖，无其他不适。一年前复查甲状腺功能：游离三碘甲状腺原氨酸FT3 7.95pg/m l（1.80～4.10pg/ ml），游离甲状腺素FT4 2.89ng/dl（0.81～1.89ng/dl），促甲状腺激素TSH3＜0.005μIU/m l（0.38～4.34μIU/ml）。无心慌、手抖、腹泻，予甲巯咪唑10mg po tid治疗。服药后第3天夜间12点出现心慌、手抖、头晕，立即进食，10分钟后好转，未测血糖。之后多于上午10点、下午4～5点、夜间10点、凌晨2点出现低血糖反应，与前一餐间隔约3～4小时，需每日进食7次。血糖最低达2.7mmol/L。将甲巯咪唑改为10mg-5mg-10mg早、中、晚服用，约1周后自行停药。目前已停药2周，每日仍有低血糖反应，但自觉较前减轻，发作次数减少，每日5～6餐。患者否认甲状腺疾病家族史及低血糖家族病史，无降糖药物或胰岛素使用史。
入院后相关检查：血糖2.7mmol/L时，胰岛素＞1000μIU/m l（5.2～17.2），C肽＞40.0ng/ml（0.8～4.2）。动态血糖监测餐后2小时血糖11～14mmol/L，餐后4～5小时血糖3～5mmol/L。
（二）病例特点
患者中年女性，诊断甲状腺功能亢进，服用甲巯咪唑治疗后出现心慌、手抖、头晕，多于餐后4～5小时出现，进食后好转。
（三）治疗要点和治疗经过
1.患者低血糖的原因
低血糖的原因可分为葡萄糖摄入或产生减少、葡萄糖代谢或排出增多。葡萄糖摄入或产生减少见于：①严重肝疾病致糖异生或糖原分解障碍；②升糖激素（肾上腺激素、生长激素、胰升糖素、甲状腺激素）减少，以肾上腺激素不足常见；③先天性糖代谢异常：由于与糖代谢有关的酶缺乏致糖原分解或糖异生障碍，见于糖原贮积症、果糖不耐受；④严重营养不良。葡萄糖代谢或排出增多见于：①内源性高胰岛素血症；②某些营养物质、药物所致低血糖，包括口服降糖药、胰岛素、乙醇、精氨酸等；③慢性系统性疾病：如肝肾功能障碍、败血症、心衰等；④恶性肿瘤：可分泌胰岛素样生长因子（IGF-2）产生类胰岛素样作用或消耗过多糖类，多伴有消耗性症状。
该患者无降糖药物、胰岛素等用药史，无慢性肝肾功能障碍，无消耗性症状和消瘦，血糖低于2.8mmol/L时，胰岛素和C肽显著升高，考虑内源性高胰岛素血症可能性大。内源性高胰岛素血症见于：①胰岛素瘤：低血糖多发生于空腹晨起时，该患者低血糖多发生于餐后4～5小时，无空腹低血糖，考虑胰岛素瘤可能性不大，可通过完善胰腺增强灌注CT鉴别。②胰岛素自身免疫综合征（IAS）：体内产生胰岛素抗体与胰岛素结合，当胰岛素-胰岛素自身抗体不适当解离时可大量释放胰岛素，致低血糖发生。其特点为高低血糖交替出现，低血糖时测胰岛素水平可显著升高，而C肽水平常不高。但也有文献报道，如体内存在胰岛素原抗体，可测定胰岛素和C肽均升高。胰岛素抗体的产生可能与摄入含有巯基的药物相关。该患者甲状腺功能亢进诊断明确，有甲巯咪唑使用史，第一次使用时剂量小、时间短，未出现低血糖症；第二次使用时剂量增大，出现低血糖症；血糖特点为高低交替出现，无规律性。因此考虑甲巯咪唑引起低血糖症的可能性大，与其中的巯基相关。目前研究认为，甲巯咪唑等含-SH基药物主要通过影响HLAⅡ位基因，使内源性胰岛素发生变构，导致某些自身抗原暴露，被特异的主要组织相容性复合物分子识别并触发特异T细胞克隆增殖，导致胰岛素抗体生成。胰岛素抗体与胰岛素可逆结合后，血中胰岛素贮存容量扩大而清除减少，胰岛素不断生成以维持有效游离浓度。而当胰岛素从复合物大量游离时就会发生低血糖。IAS常呈自限性，对糖皮质激素敏感。低血糖症状多在3个月内消失，胰岛素抗体也在数周至数月内逐渐消失。
2.治疗经过
入院后完善相关检查，甲状腺功能亢进诊断明确，患者胰岛素显著性升高，存在低血糖症，且人胰岛素自身抗体（IAA）＞100，胰岛素自身免疫综合征诊断明确。甲状腺功能亢进治疗方面，因怀疑甲巯咪唑所致IAS导致低血糖，故不能选择甲巯咪唑。目前尚无丙硫氧嘧啶导致低血糖的报道，故给予丙硫氧嘧啶50mg poqd。低血糖方面，嘱患者及时加餐，并给予阿卡波糖50mg potid治疗。阿卡波糖在肠道中抑制α-糖苷酶（参与双糖、寡糖和多糖的降解）的活性，机体在给予本品后，降解双糖、寡糖和多糖等碳水化合物时，发生剂量依赖性的吸收延缓，更为重要的是，还可延缓碳水化合物来源的葡萄糖的降解和吸收。通过这种途径，阿卡波糖延缓并降低餐后血糖的升高，并且由于平衡了葡萄糖从肠道的吸收，减小了全天血糖的波动，使平均血糖值降低。由于其减缓或延缓糖类的吸收，降低餐后高血糖和高胰岛素血症，从而避免了餐后反应性低血糖的发生。由于血糖高峰下降，显著减少了刺激B细胞分泌胰岛素的幅度，也会使迷走神经影响下的胰岛素分泌有所减少，不再发生餐后2～3小时低血糖。
3.治疗效果
治疗8天后，复查甲状腺功能：FT3 4.56pg/ml，FT4 1.630ng/dl，TSH3 0.021μIU/m l，较前有所好转。低血糖发生频率逐渐减低，至出院前无低血糖反应。
（四）治疗体会
对于服用甲巯咪唑片引起低血糖的患者，应尽早换用不含-SH基的丙硫氧嘧啶。阿卡波糖治疗低血糖症，属于超说明书用药，Micromedex美国临床暨循证医药学数据库中对成人的推荐等级为ClassⅡb，即在某些情况下推荐使用，证据强度为Category B。给予阿卡波糖治疗低血糖症时，应注重对患者的用药教育，提高依从性，规律生活方式，避免低血糖的发生。
（五）专家点评——李大魁
甲巯咪唑引起低血糖的文献近期才有报告，代谢性疾病管理是较复杂的，值得进行发生机制的深入研究。本例提及阿卡波糖的超说明书用药，并提供推荐强度，值得学习。
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