Cancer Res: 化疗联合巨噬细胞抑制三阴性乳腺癌进展

三阴性乳腺癌(TNBC)是一组由ER、PR和Her2缺失定义的异质性乳腺癌。TNBC对年轻女性的影响不成比例，尤其是非洲血统的年轻女性，是乳腺癌的一种侵袭性亚型，与其他乳腺癌亚型相比，总体预后较差。

目前，在辅助治疗环境下，TNBC的主要全身治疗选择是多药化疗。许多TNBCs对化疗敏感，当患者接受含有蒽环类/紫杉烷的方案治疗时，病理完全应答(PCR)率为30%-53%。然而，那些没有达到pCR的患者预后很差。

免疫疗法现在被批准用于PD-L1+转移性TNBC患者以及TNBC的新辅助治疗；但即使在PD-L1+患者中，反应也是不同的。有报道称，在接受免疫检查点抑制剂和化疗的TNBC患者中，PCR率为65%，而单纯化疗的PCR率为51%。因此，免疫检查点抑制剂可能在TNBC患者的早期治疗中发挥作用，但治疗反应和患者结果的差异性仍是一个令人担忧的问题。

图片来源: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35442423/

近日，贝勒医学院的研究者们在Cancer research杂志上发表了题为“Chemotherapy coupled to macrophage inhibition induces T-cell and B-cell infiltration and durable regression in triple-negative breast cancer”的文章，该研究说明了肿瘤免疫微环境的复杂性，并强调了合理的免疫治疗组合所产生的不同免疫反应。

肿瘤微环境中的免疫抑制成分，如肿瘤相关巨噬细胞(TAM)，可以为细胞溶解T细胞成功的抗肿瘤反应提供障碍。在本研究中，研究者使用临床前同基因p53缺失的三阴性乳腺癌(TNBC)小鼠模型来开发一种治疗方案，该方案利用小分子CSF1R抑制剂或抗CSF1R抗体结合小剂量环磷酰胺的免疫刺激作用和TAMS的药理抑制作用。

该治疗组合对几种高侵袭性的TNBC小鼠乳腺肿瘤和肺转移模型均有效。单细胞RNA测序鉴定了肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)，包括辅助T细胞和抗原提呈B细胞，这些细胞在联合治疗的应答者中高度浓缩。在一个显示治疗后肿瘤长期消退的模型中，高维成像技术确定了B220+/CD86+激活的B细胞和CD4+T细胞在治疗后6周出现在第三级淋巴结构中的紧密空间定位。

TAMs的转录和代谢异质性也在两个密切相关的低/间充质亚型肿瘤模型中表现出特征，这些肿瘤模型具有不同的治疗反应。源自T12模型的小鼠TAM信号在人类跛行蛋白低的乳腺癌中高度保守，TAM信号的高表达与乳腺癌患者总体生存率的降低相关。这一TAM信号可能有助于识别将从环磷酰胺和抗CSF1R联合治疗中受益的人类CLADDIN低乳腺癌患者。

联合治疗导致反应性T12肿瘤中CD8+/CD4+T细胞和B细胞的扩张

图片来源: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35442423/

本研究还进一步强调了进一步了解免疫细胞亚群细胞亚群的异质性的必要性。未来的研究需要仔细研究它们在化疗无效的TNBC患者中的作用，并开发能够调节B细胞功能的靶向治疗，如正在进行的TAMS研究。这些结果突显了将单细胞RNA测序等新技术与高维成像数据相结合来分析患者样本的必要性，以增强我们对TIL和治疗反应的了解。

参考文献

Swarnima Singh et al. Chemotherapy coupled to macrophage inhibition induces T-cell and B-cell infiltration and durable regression in triple-negative breast cancer. Cancer Res. 2022 Apr 20; canres. 3714.2021. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-21-3714.