邹云增：奥美沙坦更优化调节RAAS

随着世界范围内高血压相关研究的持续开展，高血压患者和临床医生开始更多关注降压药物能够带来的心血管获益。同时，人们对肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的认识也日趋深入，越来越多的证据显示，RAAS参与了心血管事件链多个环节的发生发展，而具有调节RAAS作用的降压药物能真正实现对心血管疾病进程的全程干预。新型血管紧张素受体拮抗剂(ARB)奥美沙坦具有独特的分子结构，可以实现更优化的RAAS调节。大量循证医学证据证实，奥美沙坦凭借强效降压优势及良好的靶器官保护作用在同类药物中脱颖而出。本文从作用机制及临床研究两方面对奥美沙坦的心血管保护作用进行综述。

“2046”独特机制、平衡调节RAAS助力奥美沙坦更强降压，更优保护

不同ARB类药物在共同的结构外，还具有一些不同的侧链结构，这决定了它们各自具有一些特殊的药理学特性，对AT1受体的抑制作用也各不相同。

多数ARB具有共同的联苯四咪唑环，可与AT1受体上的血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)激活位点结合，因而阻断了AngⅡ与受体的结合，产生基本的受体拮抗作用。这是ARB所共有的对AT1受体化学激活的抑制作用。但是，要完全抑制AT1受体的结构性活性和机械活性，还需要联苯四咪唑环上具有活性集团。

奥美沙坦在结构上有别于其他ARB，其在咪唑环上具有羧基和羟基“2”条侧链，该独特双链结构不仅能与AT1受体的谷氨酰胺结合，拮抗其作用，还能与AT1受体上的其他3 个氨基酸位点结合，即共“4”个结合位点，产生对AT1受体结构性活性和机械激活的完全抑制作用，即反向激动效应。这时，即使高浓度的AngⅡ或者较强的机械牵张也很难将奥美沙坦解离、置换下来。可见，奥美沙坦可使AT1受体完全失活(“0”激活)，从而抑制一系列生物学效应。此独特的作用机制使得奥美沙坦的降压疗效超越其他“6”个ARB，这就是奥美沙坦不同于其他ARB的“2046”密码(图1)。

随着研究的深入，人们发现RAAS 中包括AT1 受体、AngⅡ、血管紧张素酶(ACE)等对心血管系统有损伤作用的组成部分，也包括ACE2和Ang(1-7)等具有保护功能的组成成分。研究证实ACE2不仅可降低AngⅡ水平，且可生成舒血管物质Ang(1-7)活性多肽，后者通过与细胞膜上的MAS受体结合发挥扩张血管的作用。有研究结果发现，奥美沙坦可升高ACE2、Ang(1-7)和MAS三个保护分子的表达水平，且作用优于其他ARB。

综上所述，从对RAAS的调节作用来看，可以说奥美沙坦不仅仅是简单的RAAS抑制剂，而且还是很好的调节剂。

早期阻断心血管事件链：奥美沙坦提供更优心脑血管保护

心血管疾病发生、发展源于患者整体血管系统的损害及其进展。由高血压等因素导致的血管内皮受损和血管内皮功能减退并进一步发展为动脉硬化及粥样硬化性疾病，是一系列心脑肾靶器官损害乃至血管事件发生的重要环节。奥美沙坦能够在进行降压治疗的同时兼顾血管保护，早期阻断心血管事件链的进展。

从“炎”治理，抑制内皮损伤  有大量临床数据证实，RAAS系统生成的主要活性物质AngⅡ具有促炎作用，可促进动脉粥样硬化、心脏血管重构以及心血管并发症的发生。有报道指出，测定血液中炎症介质的含量可协助推测患者动脉粥样硬化病变进展的情况。其中，高敏C反应蛋白(hsCRP)水平是心血管事件的独立危险因素(Circulation 2004， 109：1955)。

EUTOPIA 研究证实，与非ARB降压治疗相比，在降压水平一致的情况下，奥美沙坦组于治疗6周时即可显著降低hsCRP(-15.1%;P<0.05)(图2)、高敏TNF-α(P<0.02)、白细胞介素-6(P<0.05)和单核细胞趋化蛋白-1(P<0.01)水平。

逆转微动脉硬化  高血压是血管病，患者往往在血压升高之前就已出现血管功能和结构的改变。因此，预防和逆转早期小动脉，尤其是微动脉的硬化和重构是有效干预高血压进展、预防靶器官损害的关键。

VIOS研究证实，奥美沙坦可有效延缓阻力血管微动脉的形态学变化，逆转微动脉的硬化重构。该前瞻性、随机分组、活性药物对照研究共纳入了50 例1级高血压患者，平行对照奥美沙坦(20 mg/d)或阿替洛尔(50 mg/d)。经1年治疗，在保持两组降压水平一致的情况下，阿替洛尔组阻力小动脉壁/腔比值治疗前后无明显改变，而奥美沙坦组壁/腔比值显著降低，恢复至正常对照水平(11.1%对14.9% ，P<0.01;对照11.0%)(图3)。

延缓及逆转大动脉硬化和粥样硬化  大动脉的硬化和粥样硬化是高血压血管损害的最重要病理改变，因此，高血压治疗中要关注降压药物能否同时延缓甚至逆转大动脉的硬化及粥样硬化进展。

MORE研究对高血压患者进行了2年的平行对照观察，显示奥美沙坦比阿替洛尔更显著降低颈总动脉的内膜中层厚度(IMT)，且颈动脉粥样硬化斑块体积得到显著逆转(P<0.0001)。纳入247 例高血压伴冠状动脉狭窄稳定性心绞痛患者的OLIVUS 研究证实，与标准治疗组相比，加用奥美沙坦组14 个月时，患者冠状动脉粥样硬化进程被显著延缓，斑块体积(PAV)降低0.7%(P=0.038)，后续研究(OLIVUS-Ex)证实了4年主要心脑血管不良事件(MACCE)的减少与14 个月时冠脉斑块体积的逆转显著相关(P<0.001)，归因分析显示，服用奥美沙坦可显著降低MACCE风险24%[危险比(HR)=0.76，95%可信区间(CI)：0.45~0.89](图4)。

真实世界数据阐释奥美沙坦更多减少心脑血管事件风险

随着临床研究的不断进步和发展，人们逐渐认识到随机对照试验(RCT)的局限性，并更加关注降压获益的实际效果，这催生了真实世界研究(RWS)的出现。RWS是以计算机技术为支持前提，将循证医学与经验医学相结合的新型研究模式。相较于RCT 的标准化治疗，RWS强调的是更为真实的治疗，其对药物作用于临床后的效果、可能产生的风险以及治疗价值的评估更为准确和可靠。

奥美沙坦在RCT方面的出色表现，使人们对其RWS 结果格外关注，事实上，来自真实世界的证据对奥美沙坦优越的降压疗效、安全性以及成本效益给予了全面证实，验证了众多RCT证据的实用性，进一步夯实了奥美沙坦在降压治疗中的地位。其中，ARB BP-Outcome 研究纳入了73012例高血压患者，随访13个月，研究结果显示，无论是否给予其他联合治疗，奥美沙坦的降压效果均优于其他ARB，且更大规模地应用以奥美沙坦为基础的治疗方案将会产生更持续一致的血压控制效果;ARB Benefit 研究对118700例高血压患者进行真实世界治疗随访约2.5年，结果显示，应用奥美沙坦较其他ARB更少发生心脑血管事件(心力衰竭、卒中、心梗、急性缺血性心脏病、心梗及缺血性心脏病相关手术)( 图5);ARB BP-Economic研究则显示，与其他ARB相比，奥美沙坦具有更为优越的成本效益和达标率。