经典新知：β受体阻滞剂竟可部分逆转心衰基因表达！
2017-07-07 沐雨 中国医学论坛报
β受体阻滞剂是在全世界被广泛应用的心血管疾病治疗药物。几十年来，其降低心率和心肌收缩力的作用已广为人知。近日，纽约大学的一项新研究又将其带入了临床前沿视野，该研究发现，β受体阻滞剂还能够逆转很多潜在与心脏病相关的有害基因变化。
β受体阻滞剂是在全世界被广泛应用的心血管疾病治疗药物。几十年来，其降低心率和心肌收缩力的作用已广为人知。近日，纽约大学的一项新研究又将其带入了临床前沿视野，该研究发现，β受体阻滞剂还能够逆转很多潜在与心脏病相关的有害基因变化。
该研究应用实验性心衰模型和新一代RNA测序技术，确定了因心衰而导致的所有基因表达的变化。研究者探讨了应用β受体阻滞剂时这些基因表达特征会有什么改变，他们的发现不仅令人惊喜，也可能对未来的心脏病治疗有重要影响。
为什么是β受体阻滞剂？
充血性心衰患者心脏功能受损，心肌结构和神经体液活性改变，β受体阻滞剂能够降低心率（心率变律性）和心肌收缩力（收缩变力性），通过这种机制，应用β受体阻滞剂能够改善总体心脏功能，降低心衰患者的死亡率。
另一方面，既往研究已发现了心衰相关的很多结构和信号通路变化，而在转录水平的分析能够揭示心血管疾病及心衰发病过程中心脏转录组的下调情况。而心脏转录调节因子（MEF2）则在心脏转录中具有核心作用。MEF2对PKC、p38 MAPK、ERK5、PKA等信号转导级联通路和转录后调节通路有高度反应性，其能够介导心衰患者的心肌重构，也是心衰一线治疗——β肾上腺能信号的靶点。
因此，研究者评价了心脏转录水平的基因表达变化，并研究了β肾上腺能信号通路与心脏MEF2活性调控的关系。最终发现，β受体阻断能够减小MEF2活性，并逆转因实验性心衰而引发的基因表达的变化。
研究意义及对心衰治疗的影响
该研究发现，通过β受体阻滞剂对β肾上腺能的抑制引发的MEF2活性变化能够部分逆转心衰，并改善心脏功能。这不仅阐明了β受体阻滞剂治疗心衰的新机制，也为心衰治疗提供了新的基因水平靶点。结合其他研究结果，MEF2活性的变化是主动脉横断缩窄（TAC）后基因转录水平变化的主要决定因素，也与β肾上腺能阻滞相关。
本项研究最引人关注的发现是实验性心衰引发了基因表达的变化，且能通过阻滞β受体而逆转，这些发生变化的基因大部分介导了β受体阻滞剂的保护性作用。既往，尽管人心梗后的β受体阻滞剂治疗对于预防或延缓心衰很有效，但其分子机制尚不清楚。本研究首次明确了β肾上腺能拮抗剂在心脏获益的分子遗传学机制。
研究还发现，Junb、Alas2、Klf2和Rarres2这4个基因可能在不同方面对心衰的氧化应激、心肌肥厚、心脏重构、血管重构和凋亡有潜在作用。这提示，这些基因与小鼠心脏衰竭潜在相关，并在人类心衰治疗中有应用意义。
研究者指出，该研究发现β受体阻滞剂能够大幅逆转心衰中基因的病理性表达特征，这意味着β受体阻滞剂对心衰的保护作用可能是基于其对这些病理性基因表达的逆转或抑制作用。未来还需要进一步明确每种基因在心脏中的功能，并发现新的监测和潜在治疗靶点，最终减少心肌的病理学变化，增强心脏功能，改善心脏病相关的发病和死亡率。
原始出处：
1、S. W. Tobin et al， Heart Failure and MEF2 Transcriptome Dynamics in Response to β-Blockers cientific Reports.Sci Rep. 2017 Jun 30;7(1).
2、Popular class of drugs reverse potentially harmful genetic changes from heart disease. Medicalxpress
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