PD1抑制剂逆转安罗替尼获得耐药性2例报道

本研究的2例患者均为晚期广泛转移患者，舌下腺腺样囊性癌1例，舌根腺泡细胞癌1例。每次治疗方案改变时均签署知情同意书，没有违背医学伦理

2例病例报道的疗效判断按 RECIST11.1标准判断，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）和进展（PD）。有效:CR＋P总有效率（ORR）R＋pr，疾病控制率（DCR）Cr＋pr＋sd.无进展生存（PFS）:从接受治疗开始到观察到疾病进展的这段时间。PFS1:第1次接受安罗替尼治疗开始，到观察到疾病进展的时间。PFS2:第2接受安罗替尼治疗开始，到观察到疾病进展的时间。不良反应级判断按CT-CAE403标准分为0～5级。

安罗替尼是一种新型的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，主要是抑制 VEGFR23、FFR1-4、 PDGFRa/和C-Kit VEGFR FGFR PDGFR与肿瘤血管生成和生长有关，而C-it是酪氨酸激酶受体蛋白家族的重要成员之一，是干细胞因子的受体，其产物是型酪氨酸激酶，使肿瘤细胞增殖。罗替尼抑制 VEGFR FGFR、 PDGFR和C-it，从而抑制肿瘤血管形成和肿瘤细胞增殖。与舒尼替尼相比，安罗替尼在体内具有更广泛、更强的抗肿瘤作用安罗替尼治疗难治性非小细胞肺癌的研究中，安罗替尼3线治疗可显著延长PFsI。有研究使用安罗替尼治疗166例肉瘤患者客观应答率为13.0％，PFS和OS分别为5.6个月和12个月。安罗替尼治疗58名甲状腺癌患者，56.9％的患者达PR研究显示，安罗替尼治疗的20例各种肿瘤，结果显示3例PR，14例SD.3例PD，说明安罗替尼对多种实体瘤有效。上述多个研究表明，安罗替尼对各种实体瘤都有抑制作用。

虽然安罗替尼具有诱导细胞凋亡和抗肿瘤血管生成双重作用但是，有些临床获益的患者使用几个周期后就出现了疾病进展，说明部分患者很快出现了获得性耐药。那么，如何延或逆转安罗替尼的获得性耐药，是临床中的一个非常重要的问题。联合使用其他药物可能是延缓或逆转安罗替尼的获得性耐药的方法之一。实验研究显示，联合氯喹可增强安罗替尼的细胞毒性作用，并通过JAK2/STt3/VEGFA信号增强安罗替尼的抗血管生成作用。但在基础研究和临床实践中目前尚无延缓或逆转安罗昔尼的获得性耐药的文献资料。

理论上PD-1抑制剂一般要3个月左右才开始显效，病例1显示，安罗替尼治疗进展后只使用了1次特瑞普利单抗再次使用安罗替尼又有临床获益（肿瘤有缩小，疗效评价SD），考虑可能是特瑞普利单抗使肿瘤细胞对安罗替尼敏感性增强，肿瘤细胞凋亡增加所致。病例2于安罗昔尼治疗进展后使用了4次卡瑞利珠单抗，疗效评价为SD，再次使用安罗替尼又有临床获益（肿瘤有缩小，疗效评价SD），考虑可能是卡瑞利珠单抗使肿瘤细胞对安罗替尼敏感性增强，肿瘤细胞凋亡增加所致。上述两例患者的情况可能是PD-1抑制剂逆转了安罗替尼的获得性耐药所致。当然，也要考虑可能是PD-1抑制剂的效果持续，但是，病例1的PFS2已经达到了12.8+个月，病例2的PFS2也达到了6.0+个月，D1封用p-1抑制剂效果的持续来解释可能不合理然P-1/PD-L1断对多种晚期瘟症的治疗显示出了巨大的前景，但显著的持久反应只发生在少数患者中，而最初有反应的患者即使继续治疗，最终仍可能复发，原因是P1/PDL1封锁的原发耐药（由于缺乏肿瘤免疫原性而导致T细胞浸润不足，T细胞的排斥，肿瘤细胞对干扰素的抵抗和肿瘤微环境中的局部免疫抑制因子作用）和PD-1/PD-L1封锁的获得性耐药（T细胞功能丧失，抗原提呈的破坏和干扰素耐药）

有研究认为， VEGFR2的阻断并不会干扰PD-1阻断诱导的T细胞浸润和免疫激活，PD-1和VEG-FR同时阻断具有协同的体内抗肿瘤作用。蛋白激酶抑制剂可增强PD-1/PD-L1阻断治疗的效果。所以，PD-1抑制剂联合抗血管生成药物可能是以后治疗恶性肿瘤的研究方向但是，本研究病例不是同时联合使用，而是安罗替尼治疗进展后单独使用PD-1抑制剂，停用PD-1抑制剂后再次使用原来耐药的安罗替尼，临床再次获益所以，考虑是PD-1抑制剂逆转了肿瘤细胞的耐药性的结果。已知安罗昔尼的直接抗肿瘤作用与其抑制C-it有关，C-kit（CD117）为干细胞生长因子（SCF）的受体，是亚类跨膜受体酪氨酸激酶（RTKs）、血小板源生长因子受体（PDGFRS）、 fms like酪氨酸激酶3（FLT3）/CD135和巨噬细胞集落刺激因子受体（m--CSFRs）的成员。C-Kit激活后可激活多条信号转导通路，使肿瘤细胞分化和增殖。有研究认为，C-Kit基启动子DNA高甲基化介导乳腺C-Kit表达缺失16c-kit抑制可能与免疫检查点阻断有协同作用，发挥抗肿瘤作用171这是由于C-KIT抑制剂增强免疫反应的能力，如增加T细胞激活和自然杀伤细胞克隆扩增18还有研究认为，当C-Kit激酶激活被沉默时，这种促死亡活性增强，这是由于-kit在D816处被 caspase--like蛋白酶在细胞内裂解。此外，在体内，过表达C-Kit激酶死亡突变体抑制肿瘤生长，而这种固有的C-it肿瘤抑制活性依赖于D816的裂解。因此c-kit通过激酶活性作为原癌基因，通过依赖受体活性作为肿瘤抑制基因191那么，PD-1抑制剂是否通过影响C-Kit表达或C-Kit的结构而使耐药的安罗替尼重新有效，有待于进一步研究。临床研究发现，安罗替尼可以增强PD-1抑制剂的治疗作用，安罗替尼增加了天然免疫细胞（NK）和抗原提呈细胞（APC）的漫润，其中包括M1型肿瘤相关巨啦细胞（TAM）和树突状细胞DC），而M2型巨噬细胞的百分比则显降低，认为安罗尼与PD1/PD-L1检点阻断剂有显著的协同作用20p1PD1检查点断能否逆转安罗替尼的获得性耐药，目前尚未见报道。

综上所述，PD-1抑制剂能逆转安罗替尼的耐药性，其机制值得进一步进行临床和基础研究。