43个月长期随访结果：帕博利珠单抗加阿昔替尼一线治疗晚期肾细胞癌

背景：建议将程序性死亡1（PD-1）抑制剂和血管内皮生长因子受体（VEGFR）酪氨酸激酶抑制剂联合治疗作为晚期透明细胞肾细胞癌（ccRCC）患者的一线治疗。根据KEYNOTE-426 3期研究结果显示，帕博利珠单抗加阿昔替尼是晚期ccRCC的标准护理选择。在第一次中期分析中，KEYNOTE-426达到了所有主要和关键次要终点，帕博利珠单抗加阿昔替尼对舒尼替尼显示出优越的总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）。

为了确定帕博利珠单抗加阿昔替尼的益处是否持久，评估长期临床结果至关重要，尤其是在免疫治疗完成后。因此，计划对KEYNOTE-426研究进行预先指定的分析并评估联合治疗的有效性和安全性，中位随访时间为43个月。

方法：KEYNOTE-426是一项开放标签的3期随机研究，先前的分析显示，一线帕博利珠单抗加阿昔替尼优于舒尼替尼治疗晚期透明细胞肾细胞癌（ccRCC）。患者接受帕博利珠单抗 200 mg，静脉注射，每 3 周一次；阿昔替尼 5 mg，口服，每日两次，或舒尼替尼 50 mg，口服，每日一次。双主要终点是盲法独立中心审查根据RECIST v1.1 评估的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。次要终点包括客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）。中位研究随访时间为43（范围，36-51）个月。

研究结果：在36个月时，联合组的OS率为63%，舒尼替尼组为54%（中位数：46 vs 40 mo;风险比[HR]，0.73 [95%置信区间{CI}，0.60-0.88]）。帕博利珠单抗加阿昔替尼的中位PFS为16个月（95%CI，14-20），舒尼替尼组为11个月（95%CI，8.9-13）（HR 0.68;95%CI，0.58-0.80）。在36个月时，联合组的PFS率为29%，舒尼替尼组为15%。帕博利珠单抗加阿昔替尼的中位PFS2为40个月（95%CI，35-44），舒尼替尼组的中位PFS2为28个月（95%CI，30-0）（HR 63.95;0%CI，0.53-0.75)。

帕博利珠单抗加阿昔替尼组与舒尼替尼组的中位DOR为24（范围，1.4+至43+）个月，而帕博利珠单抗加阿昔替尼组的中位DOR为15（范围，2.3-43+）个月。没有出现新的安全信号。这些结果支持帕博利珠单抗加阿昔替尼作为既往未经治疗的晚期ccRCC患者的标准护理。

结论：KEYNOTE-426是第一项证明PD-1/PD-L1检查点抑制剂与VEGF/VEGFR抑制剂联合用于ccRCC一线治疗的生存获益的研究。其他免疫疗法-VEGF 抑制剂组合，例如 CheckMate 9ER 研究中的纳武利尤单抗加卡博替尼（PFS HR 0.56 [95% CI 0.46–0.68]； OS HR 0.70 [95% CI 0.55-0.90]）和帕博利珠单抗加仑伐替尼（PFS HR 0.39 [95% CI 0.32–0.49];OS HR 0.66 [95% CI 0.49–0.88]）也显示出该患者群体的临床获益。目前对KEYNOTE-426的分析代表了迄今为止该组合对一线ccRCC最长的随访，并显示出持续和持久的临床益处。

在既往未经治疗的晚期ccRCC患者中观察到帕博利珠单抗加阿昔替尼治疗的持久临床益处。这些结果进一步支持帕博利珠单抗加阿昔替尼作为该患者群体的标准护理。

参考文献：

Plimack ER, Powles T, Stus V, Gafanov R, Nosov D, Waddell T, Alekseev B, Pouliot F, Melichar B, Soulières D, Borchiellini D, McDermott RS, Vynnychenko I, Chang YH, Tamada S, Atkins MB, Li C, Perini R, Molife LR, Bedke J, Rini BI. Pembrolizumab Plus Axitinib Versus Sunitinib as First-line Treatment of Advanced Renal Cell Carcinoma: 43-month Follow-up of the Phase 3 KEYNOTE-426 Study. Eur Urol. 2023 Jul 25:S0302-2838(23)02901-9. doi: 10.1016/j.eururo.2023.06.006. Epub ahead of print. PMID: 37500340.