内分泌性高血压筛查：嗜铬细胞瘤和副神经节瘤
2018-01-24 陈鲁原 鲁原心论坛|微信公众
2017年4月，美国内分泌学会发布了有关内分泌性高血压筛查的科学声明，对15种有高血压表现的内分泌疾病的筛查给出建议。该声明针对不同原因的内分泌性高血压，重点介绍流行病学、临床表现、筛查时机及方法。本文将“嗜铬细胞瘤和副神经节瘤”的相关内容加以整理并予评述，希望高血压专业和心内科的医生能够从中获益。
2017年4月，美国内分泌学会发布了有关内分泌性高血压筛查的科学声明，对15种有高血压表现的内分泌疾病的筛查给出建议。该声明针对不同原因的内分泌性高血压，重点介绍流行病学、临床表现、筛查时机及方法。本文将“嗜铬细胞瘤和副神经节瘤”的相关内容加以整理并予评述，希望高血压专业和心内科的医生能够从中获益。
流行病学
目前比较统一的观点认为嗜铬细胞瘤特指肾上腺嗜铬细胞瘤，而将传统概念的肾上腺外或异位嗜铬细胞瘤统称为副神经节瘤。
嗜铬细胞瘤和副神经节瘤(pheochromocytoma and paraganglioma， PPGL) 在一般人群中的患病率极低，为每10 000人中 1.5至1.6人，在高血压人群的患病率为每10 000名患者中有20～60例。通常产生儿茶酚胺的这类肿瘤主要来自肾上腺髓质（80%至85%），即嗜铬细胞瘤）或起源于脊椎旁交感神经链（（15%到20%，如颈动脉体瘤，腹膜后、盆腔、纵隔后的副神经节瘤）
PPGL的两种生化表型
肾上腺素能肿瘤：位于肾上腺髓质，通常产生肾上腺素、甲氧基肾上腺素(metanephrine，MN)（肾上腺素的主要代谢产物）以及一定数量的去甲肾上腺素。
去甲肾上腺素能肿瘤：多位于肾上腺外，通常产生去甲肾上腺素和甲氧基去甲肾上腺素（normetanephrine，NMN）（去甲肾上腺素的主要代谢物）。肾上腺外肿瘤缺乏肾上腺素分泌，是由于在肾上腺外肿瘤中没有苯乙醇胺-N-甲基转移酶，该酶对于去甲肾上腺素转化成肾上腺素是必需的。
美国内分泌学会的科学声明认为生化表型十分重要。首先，它可以预测染色体突变的类型。例如，肾上腺素能肿瘤更可能与激酶信号通路突变相关（如多发性内分泌肿瘤2型和神经纤维瘤病1型）；非肾上腺素能肿瘤更可能与低氧信号传导途径突变相关（如，von Hippel Lindau和琥珀酸脱氢酶突变）。 其次，患有肾上腺素能肿瘤的患者比非肾上腺素能肿瘤患者有更多的阵发性症状。
PPGL的临床表现
作为心内科，病房收治的PPGL 患者往往症状严重甚至危及生命。其实PPGL的临床表现差异很大，有的患者症状轻微。一般来说，每10例PPGL患者中有1例完全无症状。偶然发现的肾上腺肿瘤或家系筛查中检出无症状PPGL患者的概率明显增加。
阵发性高血压约占PPGL的35%，可自发，也可因各种物理或化学触发物引发，如全身麻醉，排尿和服用某些药物（例如β肾上腺素能抑制剂、三环类抗抑郁药、糖皮质激素）。
教科书告诉我们：PPGLs 经典的三联症状包括：头痛、大汗和心悸，持续时间从几分钟到一小时，发作间期症状完全缓解，发作频率从每天几次到每月几次。美国内分泌学会的科学声明指出：PPGL血压波动的患者，有的是在持续性高血压的基础上阵发性加剧，以至诱发高血压危象。高血压的波动和儿茶酚胺释放，是导致心血管急症如心肌梗死、脑卒中或心力衰竭高发的原因。
筛查人群
对于新诊断的高血压患者，并不推荐常规生化筛查PPGL，因为这不符合成本效益。当提示过量的儿茶酚胺分泌的可能性时才考虑筛查。
1. 阵发性症状应视为危险信号。由于漏诊可能导致致命的后果，即使轻度怀疑PPGL也应进行实验室检查，而不应考虑BP水平。
2. 大多数偶然发现肾上腺肿块的患者应该进行PPGL生化筛查。
3. 具有已知的PPGL家族性染色体突变的患者应进行定期生化筛查；新诊断的PPGL患者的家庭成员也应进行筛查。
筛查试验
1.检测指标
因为影像检查价格昂贵，所以生化筛查通常应先于影像检查。
测定血浆游离或尿分馏甲基肾上腺素类物质（metanephrines，MNs）水平
MNs =甲氧基肾上腺素（MN）+ 甲氧基去甲肾上腺素（NMN）
甲氧基肾上腺素和甲氧基去甲肾上腺素为肾上腺素及去甲肾上腺素的中间产物。
由于其灵敏度性很高，如果结果正常通常可以除外PPGL，如果肿瘤非常小或由于遗传易感性突变而无症状的患者做这些检测有可能漏诊。血浆和24小时尿液检测之间的诊断准确性之间没有显着差异，特别是使用液相色谱-串联质谱法时。
其它生化检查，如血浆或尿儿茶酚胺、尿香草扁桃酸、尿嗜铬粒蛋白A，其诊断价值要低于血浆游离或分馏尿MNs的测量。
2. 影响检测指标因素
（1）并存交感神经活性增加的其它情况：临床医生应该评估患者是否存在隐性或显性的心脏衰竭、肾功能衰竭、低血糖，这些临床情况可能有假阳性升高。
（2）采血方法和体位：导致检测结果出现假阳性的一个常见原因就是患者在采血之前没有获得充分的休息。临床医生应留置针头后让患者平卧休息至少30 min再采血。如果仰卧位休息后采血不可行，可以用测量24小时分馏尿MNs替代。
测量血浆MNs，应使用肝素或乙二胺四乙试管，并于采血后立即用冰保存以防止血标本的氧化降解。测量24小时分馏尿MNs时，可使用不含添加剂的容器。尿标本送到实验室后，在保存前检测人员应将尿液酸化至pH 4。 临床医生应仔细指导患者如何收集24小时尿液。测量尿肌酐水平可以证明尿液收集是否完全。
（3）非空腹状态抽血，甲氧基酪氨酸可出现假性升高。值得注意的是，甲氧基酪氨酸水平升高在预测肾上腺外肿瘤位置（特别是颈部和颅底部副神经节瘤）和转移性疾病方面具有一定的价值。服用生物胺类的患者检测结果假阳性率也会升高。但是检测血浆游离甲基肾上腺素水平不要求特别的饮食准备。
3. 参考值
每个实验室应考虑患者的特异性特征，如针不同的年龄和性别，建立本实验室血浆游离和24小时分馏尿MNs的参考值， 提高诊断的准确性。特别是老年患者血浆游离NMN的上限值较高，而血浆MN或甲氧基酪胺的上限不受年龄影响。
我国国内资料显示，血浆游离NMN浓度为0.8 nmol / L时，诊断PPGL的敏感性和特异性分别为95%、90%；血浆游离MN浓度在0. 4 nmol / L时诊断的敏感性和特异性分别为 51% 、90%。
4. 检测结果判定
有症状的患者如果血浆游离或24小时分馏尿MNs的检测结果在正常范围内，则可以排除PPGL，前提是尿液收集完全，血液取样正确。在无症状患者中，如同那些易感基因携带者一样，单次检查结果正常不能完全排除PPGL，建议重新检测和随访。
血浆游离MNs水平超过参考值上限三倍以上或24小时尿分馏MN水平超过参考值上限两倍以上，则高度提示 PPGL 的存在。这种情况假阳性很低，但还需进一步经影像学确诊。
对于血浆游离甲基肾上腺素或24小时尿分馏甲基肾上腺素水平轻度升高的患者，临床医生应当首先检查患者有无存在与交感神经活性升高有关的合并症。除此之外，体位与药物因素的影响也需考虑在内。在上述影响因素存在情况下，对测试结果的解释要特别慎重。可乐定抑制试验是用于鉴别真性升高（肿瘤释放NMN）与假性（交感激活）最常使用的试验。
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