抗磷脂综合征的临床分型与治疗进展

患者临床表现主要有反复的动静脉血栓形成和习惯性流产，部分患者可发生血小板减少、网状青斑、溶血性贫血、心瓣膜赘生物和舞蹈病等。该病分为原发性APS和继发性APS，后者常继发于系统性红斑狼疮和干燥综合征等疾病。

APS临床表现复杂多样，全身各系统均可受累，故对该病进行及时有效的治疗尤为重要。现就近年来APS的临床分与治疗新进展综述如下。

一、APS的临床分型

APS分为原发性APS和继发性APS.原发性APS是指符合APS诊断标准，且无其他自身免疫病或其他诱导aPL产生的疾病，如感染、恶性肿瘤、血液透析或药物等。而继发性APS是指继发于其他疾病。原发性APS和继发性APS的血栓临床表现。

据2008年发表在北美血液/肿瘤临床杂志的“抗磷脂综合征的临床谱”，APS临床分为下述亚型：

（1）可能的APS或前APS：aPL阳性，且临床表现提示APS，如网状青斑、舞蹈、血小板减少和心脏瓣膜病等，但缺乏血栓形成反复流产等确诊标准，这类患者可诊断为前APS.

（2）血清阴性APS：具有典型的APS临床表现，如动静脉血栓，但aPL、LA、抗β2-GPI、aCL等其他可以检测的aPL均阴性。

（3）灾难性APS：也称恶性APS，临床符合下述4条标准：①有3个或3个以上器官、系统或组织受累的证据临床症状在1周之内出现；③至少有一个器官或组织的小血管栓塞，并经病理证实；④实验室检査存在aPL.

灾难性APS非常少见，通常发病急骤，可以在短期内形成中小动脉的多发性血栓，导致大脑、心脏、肝脏、肾脏及胃肠道梗死，从而造成多器官功能衰竭甚至死亡。

（4）微血管性APS：指无大血管血栓形成，表现为微血管血栓和aPL阳性。这类病变包括血栓性血小板减少性紫癜、溶血尿毒症综合征和HELLP综合征（溶血、肝酶升高、血小板减少）。此外，其他临床亚型还包括aPL阳性但无临床症状者、药物诱发的APS、感染相关的APS、恶性肿瘤相关的APS.

二、APS的治疗

（一）治疗目的与用药原则

APS的治疗目的主要包括预防血栓和避免妊娠失败。治疗应做到个体化，根据不同患者的不同临床表现、病情严重程度和对治疗药物的反应等制定恰当的治疗方案。

APS的治疗方法包括：抗凝治疗、糖皮质激素（以下简称激素）、免疫抑制剂治疗及对症支持治疗。充分抗凝是治疗APS的关键。抗凝的基本用药为肝素和华法林，可单独使用也可与抗血小板药物如阿司匹林合用。

决定抗凝治疗的强度和抗凝时间以及是否需要与阿司匹林联用的因素有：aPL是否为高滴度阳性，是否3种aPL均阳性？血栓的部位是否重要，静脉血栓还是动脉血栓？

一般情况下激素和免疫抑制剂在APS患者无需使用，但当合并严重血小板减少、溶血性贫血或发生灾难性APS或有严重神经系统损害时可以应用。

（二）血栓的预防

目临床主要应用抗凝和抗血小板物预防APS患者的血栓形成。抗凝药物主要有维生素K拮抗剂（华法林）、普通肝素和低分子肝素。急性血栓时先应用肝素充分抗凝，待血栓稳定后逐渐过度为口服华法林维持。

肝素可通过增强抗凝血酶Ⅲ与凝血酶的亲和力，加速凝血酶的失活，增强蛋白c的活性，刺激血管内皮细胞释放抗凝物质和纤溶物质，抑制血小板黏附聚集等途径来发挥抗凝作用。此外，肝素还可提高患者对体内自身抗原的耐受性，增加体内HLA-G水平。

HLA-G可选择性高表达于侵人子宫蜕膜的绒毛外滋养细胞，在胎盘表面的表达对胎盘免疫耐受和维持正常妊娠有重要作用。华法林是长期抗凝治疗时应用最广泛的药物，是治疗aPL导致的血栓形成的基石药物。华法林通过抑制维生素K和减少依赖维生素K的凝血因子生成来发挥其抗凝作用。

抗血小板药物在APS患者主要使用阿司匹林和氯吡格雷。阿司匹林可抑制血小板聚集，阻止血栓形成。研究表明，阿司匹林与华法林联用对预防进一步血栓形成疗效明显，但小剂量阿司匹林不能有效预防血栓再发。抗凝和抗血小板药物并不是针对导致APS临床病变的aPL，而主要是通过减少血栓事件的发生来发挥其药理作用。

1.前APS患者的治疗：对血清中存在持续阳性的aPL、但未发生血栓的APS患者，应避免可能导致高凝的药物，如避孕药等。此外，可考虑长期口服小剂量阿司匹林（75mg/d）预防血栓⑷，但目前尚无临床试验证实其有效性。

如系统性红斑狼疮患者出现无症状的aPL阳性，可使用羟氯喹或小剂量阿司匹林+羟氯喹预防血栓形成。

2.APS血栓的二级预防：对已发生血栓的患者应给予抗凝治疗，并预防再次血栓形成（二级预防），制定抗凝方案时应考虑抗凝时间和强度。

如何决定抗凝时间？（1）静脉血栓是否存在诱因；（2）aPL的类型和滴度如何；（3）血栓的部位是否重要（下肢深静脉血栓和/或肺栓塞）。

原则如下：如血栓形成有诱因，aPL单次阳性者可短期抗凝，即3~6个月。以下情况时需要长期抗凝：无诱因发生静脉血栓，且患者存在长期危险因素：如易栓状态或自身免疫病；患者发生重要部位血栓如肺栓塞；患者体内存在3倍以上高滴度aPL.

如何决定抗凝强度？使用华法林抗凝应监测凝血酶原时间的国际标准化比值（INR），标准强度抗凝是INR2.0~3.0，高强度抗凝是INR>3.0.目前推荐通过以下指征来决定抗凝强度：（1）对体内存在3倍以上高滴度aPL，或影像学有多处脑缺血的高风险患者，或2次以上临床血栓事件者，应给予华法林+小剂量阿司匹林；

（2）既往心肌梗死且合并3倍以上高滴度aPL的患者，需长期使用高强度华法林（INR3.0-4.0），或标准强度华法林（INR2.0-3.0），同时联合小剂量阿司匹林。此外，复发性顽固性血栓考虑使用低分子肝素，并联合他汀类药物和羟氯喹等辅助治疗。

APS患者血栓管理方案：（1）APS患者初次静脉血栓：华法林抗凝，INR2.0-3.0.抗凝疗程：aPL临床分型为低危的患者可限制为3~6个月。（2）APS患者发生动脉血栓：华法林抗凝，INR>3.0；或华法林抗凝（INR2.0-3.0）同时联合抗血小板聚集药物（阿司匹林）。实施上述治疗前需评估出血风险。（3）复发性顽固性血栓：高强度长期抗凝。辅助治疗：他汀类药物（降脂、抗炎、抗栓作用）、羟氯喹；替代治疗：低分子肝素。

目前，新型抗凝药物如达比加群酯和利伐沙班已应用于临床。达比加群酯结合于凝血酶的纤维蛋白特异结合位点，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，从而阻断了凝血途径的最后步骤及血栓形成；利伐沙班通过直接抑制因子Xa以阻断凝血内源性和外源性途径，抑制凝血酶的产生和血栓形成。

新型口服抗凝药物抗凝、他汀类药物以华法林和阿司匹林联用，对APS血栓并发症可能有较好的治疗前景。

（三）产科并发症的治疗

APS的产科表现包括：1次或1次以上无法解释的10周及10周以上发生形态正常胎儿死亡；或1次或1次以上的形态正常新生儿于妊娠34周前由于子痫或重度先兆子痫导致早产，以及连续3次或3次以上于妊娠10周内发生无法解释的自然流产。

APS患者中有60%-80%是女性，连续3次或3次以上流产史的女性中有10%-15%aPL阳性，而狼疮相关性APS是血栓形成和流产的主要危险因素。

目前研究表明，低分子肝素和阿司匹林在保护滋养细胞功能方面有重要作用。低分子肝素可阻止aPL介导的胎盘损伤，对防止流产至关重要。然而，孕产妇的抗凝治疗也有一些并发症，包括出血、过敏反应、肝素相关性血小板减少、肝素相关性骨质疏松等。

为改善APS女性患者妊娠结局、治疗孕产妇血栓并发症，W/Kleka等总结出几项治疗方案：（1）无血栓史，孕早期反复妊娠失败史：单用小剂量阿司匹林，或联用普通肝素（5000~7500IU，E12小时1次）或低分子肝素（预防剂量）。

（2）无血栓史，妊娠10周以上胎死宫内或严重先兆子痫或胎盘功能不全所致妊娠34周以内的早产：小剂量阿司匹林，同时普通肝素（妊娠第一阶段即妊娠前3个月予7500~10000IU，每12小时1次，第二阶段和第三阶段予10000U，每12小时1次）或低分子肝素（预防剂量）。

（3）血栓史：小剂量阿司匹林，同时普通肝素（每8-12小时1次）或低分子肝素（普通治疗剂量，依诺肝素钠1m/或；达肝素钠100U/k；每12小时1次）。（4）所有患者需在产后6周继续使用阿司匹林和低分子肝素，有血栓史者产后重新恢复华法林治疗。

已有试验证实，泼尼松、阿司匹林、低分子肝素和免疫球蛋白的综合治疗可改善妊娠结局、减少产科并发症，对APS患者安全有效。但大剂量泼尼松并不能预防流产，还可增加孕妇并发症，如妊娠糖尿病和高血压。

相关科研人员应进行大型随机安慰剂对照试验，对抗凝药物防治APS妊娠并发症的疗效进行评估。

（四）灾难性APS的治疗

灾难性APS是APS的急性严重类型，以广泛小血管床凝血块为特点，起病急骤，可致多器官功能衰竭，病死率高。有近1%的APS患者可发展为灾难性APS.

Espinosa和Cemem提出灾难性APS的治疗方案：