盘点肾癌界新近获批的“组合拳”疗法
2019-07-29 佚名 CPhI制药在线
近期就有两款PD-1"组合拳"疗法获得了令人振奋的研究数据，因此顺利通过了FDA的上市批准。我们一起来看看这两套"组合拳"。
据今年新出的肿瘤报告显示，肾癌发病率正在逐年升高。全球每年新发病人数高达73820人，每年大约有14770人死于肾癌。目前，肾癌已经成为男性第六大肿瘤和女性第八大肿瘤。
由于肾脏位置隐匿，肾癌患者早期症状多变且不明显，因此难以做到早发现、早诊断。20%~30%的患者就诊时即为晚期肾癌，已出现远处转移。此时手术已不能根治。而且肾癌对化疗的敏感性不高，往往不能达到延长生命的目的。因此，探究肾癌有效的诊疗手段一直是研究的热点和难点。
随着对肿瘤免疫学认识的不断加深，新的免疫疗法进入人们的视线：程序性死亡分子-1（PD-1）和程序性死亡分子配体-1（PD-L1）抑制剂为主的特异性靶向免疫治疗。其中PD-1抑制剂代表药物纳武利尤单抗（Nivolumab）在肾癌的治疗研究中取得突破进展。近期就有两款PD-1"组合拳"疗法获得了令人振奋的研究数据，因此顺利通过了FDA的上市批准。我们一起来看看这两套"组合拳"。
1、Keytruda+阿西替尼
2019年4月19日，FDA批准了PD-1抗体Keytruda联合阿西替尼一线用于晚期肾细胞癌患者。这是第一个获批的PD-1抗体+靶向联合疗法，开启了"免疫+靶向"治癌的时代。
K药大家都非常熟悉了，是默沙东公司开发的一款代表性的抗PD-1单克隆抗体。阿西替尼是辉瑞公司开发的一款VEGFR抑制剂，它能够抑制VEGFR1-3的活性，通过抑制血管增生限制肿瘤的生长。该药已经获得FDA批准作为二线疗法治疗肾癌。用于治疗舒尼替尼耐药的晚期肾癌患者，并且比舒尼替尼具有更低的肝 脏毒性。
此次获批是基于一项KEYNOTE-426的随机双盲试验。这项III期临床试验共招募了861例未经系统治疗的晚期肾癌患者，随机分为两组： 432位患者接受Keytruda（200mg，3周一次）+阿西替尼（5mg，一天两次）治疗；429位接受肾癌一线标准治疗药物舒尼替尼治疗。
结果：
ORR（客观缓解率，即影像证明肿瘤病灶缩小30%以上）：K药+阿西替尼对比舒尼替尼为59.3% VS 35.7%， K药联合阿西替尼组高出了20%多！
PFS（无进展生存期）：K药+阿西替尼对比舒尼替尼为15.1个月 VS 11.1个月（HR=0.69，95% CI 0.57～0.84，P=0.0001）；K药+阿西替尼显着提高了患者的PFS；
1年OS（生存率）：K药+阿西替尼对比舒尼替尼为89.9% VS 78.3%（HR=0.53，95% CI 0.38～0.74，P＜0.0001）。
预定的中期分析结果表明，K药+阿西替尼组合疗法将患者死亡风险降低了47%。
安全性，K药+阿西替尼发生3级以上药物不良反应的概率为62.9％，舒尼替尼组为58.1％。联合治疗组不良反应稍高于舒尼替尼组。
综上，K药联合阿西替尼作为肾细胞癌的一线治疗，与舒尼替尼标准治疗相比，无论在客观缓减率、中位无进展生存期，还是一年生存率方面都大大提高。
2、Avelumab+阿西替尼
2019年5月14日，FDA再次批准阿韦鲁单抗（俗称A药，avelumab）联合阿西替尼用于晚期肾癌的一线治疗。
联合治疗组比舒尼替尼组延长了总体中位PFS（13.8 VS 8.4个月；HR，0.69），具有统计学意义。在PD-L1阳性患者中，联合治疗组和舒尼替尼组的客观缓解率分别为55.2%和25.5%。联合治疗组中IMDC（International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium）低危、中危和高危患者的客观缓解率分别为68.1%、51.3%和30.6%，而舒尼替尼单药组客观缓解率分别为37.5%、25.4%和11.3%。虽然目前未得到OS数据，但两组不良反应发生率接近，且主要为高血压。
3、Bavencio+阿西替尼
2019年5月，美国FDA批准Bavencio(B药)联合阿西替尼一线治疗晚期肾细胞癌患者。
此次获批是基于一项随机、多中心、开放标签的JAVELIN Renal 101研究。试验共入组886例未经治疗的晚期肾癌患者，随机分组，分别接受以下两种治疗：
A组：B药静脉滴注每次10mg /kg，每2周一次+阿西替尼每次5mg，每日2次(N=442)。对阿西替尼耐受、且连续2周无2级或以上阿西替尼相关不良反应的患者可增加至7 mg，随后增加至10 mg，每日两次。
B组：舒尼替尼每日一次，每次50mg，连续服用4周，然后停用2周(N=444)，持续治疗直到疾病进展或出现不可耐受的毒性反应。本次试验主要观察终点为PFS和ORR。
试验结果表明，两组患者（B药+阿西替尼组 VS 舒尼替尼组）的中位PFS为13.8个月 VS 8.4个月，ORR为51.4% VS 25.7%，CR为3.4% VS 1.8%，PR为48% VS 24%。B药+阿西替尼组与舒尼替尼组相比，取得了良好的疗效。
综上可知，晚期肾癌的一线治疗，将从靶向药物主导的时代逐渐进入靶向与免疫"组合拳"疗法时代。对于肾癌患者来说实在是个好消息！
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