Lancet：PCSK9单抗evolocumab能显著降低家族性高胆固醇血症患者LDL水平 (TESLA研究和RUTHERFORD-2研究）
2014-10-03 MedSci译 MedSci原创
纯合子型家族性高胆固醇血症临床上极其罕见，是一种罕见的常染色体显性遗传性疾病，有家族性的特征，发生率仅为百万分之一。这类患者由于LDL受体缺乏，出生后不久，血清低密度脂蛋白（LDL）胆固醇水平很高。若为同合子患者时其低密度脂蛋白（LDL）胆固醇数值是正常人的4～6倍，通常LDL-C为500-1200mg/dL，甚至超过700mg/dL，但甘油三酯正常；也易于生命早期罹患心血管疾病。随年龄的增长，可
纯合子型家族性高胆固醇血症临床上极其罕见，是一种罕见的常染色体显性遗传性疾病，有家族性的特征，发生率仅为百万分之一。这类患者由于LDL受体缺乏，出生后不久，血清低密度脂蛋白（LDL）胆固醇水平很高。若为同合子患者时其低密度脂蛋白（LDL）胆固醇数值是正常人的4～6倍，通常LDL-C为500-1200mg/dL，甚至超过700mg/dL，但甘油三酯正常；也易于生命早期罹患心血管疾病。随年龄的增长，可以在身体的许多部位发生皮肤黄色瘤和肌位黄色瘤。大多数患者在40岁以前就有严重而广泛的动脉粥样硬化，冠状动脉、颈动脉、骼动脉、股动脉等都会受累，甚至患儿3岁时就死于心肌梗塞。本病最特征的临床表现为血LDL-C水平增高、黄色瘤、角膜弓和早发性冠心病。纯合子的临床表现比杂合子严重得多。FH患者的临床表现取决于其基因型，非遗传因素也对其有影响。FH基因型与表现型的关系比较复杂，即使带有相同突变，甚至属于同一家族的个体其临床表现差异也较大。
但杂合子家族性高胆固醇血症同样很严重。Evolocumab作为新型药物，前期研究已证实对家族性高胆固醇血症有良好疗效，在大型III期研究中，进一步分别对纯合子和杂合子家族性高胆固醇血症人群进行验证，为此在本期Lancet上同时发表了两篇研究，一篇是纯合子，一篇是杂合子。
Evolocumab，是PCSK9的单克隆抗体，前期临床试验发现它能降低低密度脂蛋白胆固醇的16％。而对杂合子患者血浆LDL-C能降低60%。这两项最新evolocumab的临床III期结果发表在最新的Lancet上。
这是一项随机，双盲，安慰剂对照的3期临床试验，研究在北美，欧洲，中东，南非等17个中的10个国家进行。50名符合条件的纯合子家族性高胆固醇血症患者（年龄≥12岁），这些患者稳定调脂治疗至少4周，并没有接收脂蛋白清除术治疗，患者按2：1随机分配至皮下evolocumab 420mg注射或安慰剂注射，每4周一次，连续12周治疗。随机化时按LDL(<11 mmol/L or ≥11 mmol/L)进行分层随机。研究中患者，研究者和资助方都采用遮蔽处理。主要终点为治疗12周后超离心LDL-C的改变百分比值，研究采用ITT分析。
50位符合研究条件的患者，其中49例完成研究（evolocumab组与安慰剂组分别为33例和16例）。与安慰剂相比，在治疗结束（12周）时，evolocumab显著减少超离心LDL-C 30.9％（95％CI:-43·9％-18·0％，P<0.0001）。两组不良事件发生为10/16（63%），而在evolocumab组比例为12/33 （36%）。两组均没有观察到严重临床事件或实验室不良事件，同时在研究过程中，也没有检测到抗evolocumab抗体的发生，表明患者有良好的敏感性。
这项结果进一步表明，纯合子家族性高胆固醇血症患者接收稳定的背景降脂治疗，而不是血浆脂蛋白清除术治疗，evolocumab 420mg皮下给药，每4周1次，患者耐受性良好，并显著降低LDL胆固醇水平。
同时，在本期Lancet 上还发表了另一项evolocumab 研究RUTHERFORD-2结果，这项结果与上述结果类似，不过选择人群是杂合子家族性高胆固醇血症。
这同样是一项多中心，随机，双盲安慰剂对照的临床研究，共招募了331位患者（18-80岁），这些患都是杂合子型家族性高胆固醇血症，这些患者空腹LDL-C水平高于2.6 mmol/L，随机按2：2：1：1方法分配至皮下注射evolocumab 140 mg每2周一次、evolocumab 420 mg每月一次、皮下注射安慰剂每2周或每月1次，连续治疗12周。随机按LDL-C的水平进行分层随机（以4.1mmol/L为界值分层），以及基线时是否应用ezetimibe治疗分层。主要终点为复合终点，以治疗12周后与基线水平LDL-C相比的下降百分比和在10，12周LDL-C的平均值，按ITT进行分析。
研究结果发现，共招募415例患者，其中331例符合入排标准进行纳入，各组人数如下： evolocumab 140 mg 每2周一次(n=111), evolocumab 420 mg每月1次(n=110), 安慰剂每2周1次 (n=55), 安慰剂每月1次 (n=55)。329例患者至少接受过1次治疗。与安慰剂相比，在第12周，两个剂量的evolocumab都能显著降低LDL-C的水平。每2周给药一次能下降 59·2% [95% CI 53·4—65·1]，每月给药一次能降低LDL-C 61·3% [95% CI 53·6—69·0],均p<0·0001。在10和12周LDL-C均值也分别下降60·2%[95% CI 54·5—65·8] 和 65·6% [95% CI 59·8—71·3]; 均 p<0·0001。同时，evolocumab有很好的耐受性，不良事件与安慰剂类似。仅观察到鼻咽炎和肌肉相关不良事件高于安慰剂组。
这个结果显示evolocumab无论是哪个给药方法都能显著降低杂合子家族性高胆固醇血症，最终能达到60%下降水平。
原始出处：
Frederick J Raal, Narimon Honarpour, Dirk J Blom, G Kees Hovingh, Feng Xu, Rob Scott, Scott M Wasserman, Prof Evan A Stein, TESLA Investigators.Inhibition of PCSK9 with evolocumab in homozygous familial hypercholesterolaemia (TESLA Part B): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial.The Lancet, Early Online Publication, 2 October 2014。doi:10.1016/S0140-6736(14)61374-X
Frederick J Raal, et al. PCSK9 inhibition with evolocumab (AMG 145) in heterozygous familial hypercholesterolaemia (RUTHERFORD-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial.The Lancet, Early Online Publication, 2 October 2014,doi:10.1016/S0140-6736(14)61399-4
小提示：本篇资讯需要登录阅读，点击跳转登录
版权声明：
本网站所有内容来源注明为“梅斯医学”或“MedSci原创”的文字、图片和音视频资料，版权均属于梅斯医学所有。非经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，授权转载时须注明来源为“梅斯医学”。其它来源的文章系转载文章，或“梅斯号”自媒体发布的文章，仅系出于传递更多信息之目的，本站仅负责审核内容合规，其内容不代表本站立场，本站不负责内容的准确性和版权。如果存在侵权、或不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即进行删除处理。
在此留言
本网站所有内容来源注明为“梅斯医学”或“MedSci原创”的文字、图片和音视频资料，版权均属于梅斯医学所有。非经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，授权转载时须注明来源为“梅斯医学”。其它来源的文章系转载文章，或“梅斯号”自媒体发布的文章，仅系出于传递更多信息之目的，本站仅负责审核内容合规，其内容不代表本站立场，本站不负责内容的准确性和版权。如果存在侵权、或不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即进行删除处理。
在此留言
#mAb#
22
#Lancet#
24
#Csk#
43
#LDL水平#
37
#PCSK9单抗#
35
#PCS#
27
#高胆固醇血症#
36
#LDL#
27
#Evolocumab#
31
#家族性#
27