痛风易感基因检测及个体化用药的核心要点

影响痛风的因素

痛风为多基因遗传性疾病，其发生是遗传因素和环境因素相互作用的结果。

痛风遗传易感性的基因主要是参与尿酸代谢和排泄的基因，这些基因共同作用的结果将导致肝尿酸的合成增加和（或）肾尿酸的排泄减少，引起高尿酸血症，而高尿酸血症是痛风发病的重要生化基础。

痛风的环境因素包括内环境和外环境。肥胖、高血糖、脂代谢紊乱、高血压等是常见的痛风内环境因素，这些因素通过影响尿酸的合成和排泄诱发高尿酸血症，导致痛风。另外海拔、温度、湿度、大气污染、土壞和水源污染及特殊的职业，如重金属行业等外环境因素也可通过影响肾尿酸排泄或促进尿酸盐结晶的形成，诱发痛风。

除了平时注意生活饮食健康外，通过痛风易感基因检测，我们可以对痛风风险进行评估，有针对性地开展痛风的预防，根据不同的基因数据提供预防或调理方案，做到早知道、早预防，延缓或避免疾病的发生。

常见痛风易感基因

常见的高尿酸血症/痛风易感基因：

近年来对原发性高尿酸血症及痛风所进行的一系列全基因组关联分析(genome-wide association studies, GWAS)及荟萃分析研究发现，这些易感基因主要分为参与或影响尿酸合成的基因和参与或影响肾尿酸排泄的基因两大类。

一、与尿酸合成有关的易感基因

1、PRPS1、HPRT1基因

在嘌呤从头合成、补救合成及由嘌呤核苷酸代谢形成尿酸的过程中，涉及多种酶的参与，某些酶基因突变会导致酶活性改变而最终使血尿酸升高。其中对嘌呤代谢补救途径中的关键酶HPRT、从头合成途径中的PRPP合成酶PRPS的研究最多。

HPRT1是嘌呤代谢补救途径中最重要的酶，通过转移5-磷酸核糖焦磷酸的5-磷酸核糖，催化次黄嘌呤合成次黄嘌呤核苷酸（即IMP，肌苷酸）及催化鸟嘌呤转化为鸟嘌呤核苷酸（即GMP）。该酶的缺失导致反馈抑制作用减弱或消失，IMP和GMP生成量明显减少，嘌呤合成速度增快，致使患者体内的尿酸浓度增高，出现高尿酸血症。研究还发现，该酶缺陷会引起与性别关联的Lesch–Nyhan综合征(自毁容貌症)，引起高尿酸血症、尿酸肾结石和早期关节炎。

PRPS1催化5-磷酸核糖合成5-磷酸核糖-1-焦磷酸，是人类嘌呤和嘧啶核苷酸的从头合成和补救途径中必不可少的环节。研究发现痛风患者中该PRPS酶活性是正常人的2-3倍，进而导致嘌呤核苷酸分解产物尿酸的增加。PRPS活性增加一方面可能是正常的PRPS1的翻译选择性增加，另一方面可能是由于PRPS1突变所致，使PRPS活性增加，嘌呤核酸、尿酸产生过多。

2、其他相关基因

MTHFR C677T位点的突变是导致高尿酸血症的风险因素。除了直接参与嘌呤合成代谢途径的基因异常导致高尿酸血症和痛风之外，其他碳水化合物(如糖酵解、葡萄糖、胰岛素和脂类)代谢通路紊乱也能间接地影响嘌呤的代谢和尿酸的转运。5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶（5,10-methylene tetrahydrofolate reductase, 5,10-MTHFR）C677T位点的突变，TT纯合人群血液尿酸水平显著高于CC和CT型人群，提示C677T可能是导致高尿酸血症的风险因素。甲酰四氢叶酸为嘌呤从头合成的原料物质，MTHFR可能间接地影响嘌呤的从头合成，也可能是C677T引发的血管疾病影响了尿酸的排泄，携带突变基因的人群临床表现为高同型半胱氨酸血症和高尿酸血症。

二、与尿酸排泄有关的易感基因

1、与肾小管尿酸排泄相关的易感基因

ABCG2（421C>A）突变在众多群体中被鉴定与血液尿酸水平和痛风强相关。ABCG2属于ABC超家族转运蛋白家族的多功能成员，主要表达于肾脏近曲小管的管腔膜侧，具备转运尿酸的活性，ABCG2 蛋白表达或功能障碍会导致尿酸排出减少，引起体内血尿酸水平升高，进而引发痛风发病。ABCG2的Q141K变异导致尿酸排泄减少54%，导致尿酸水平升高，是引起70%痛风危险的可能原因。研究表明，A等位基因提高了痛风患者的尿酸水平，携带AA基因型的个体更易患痛风。

2、与肾小管尿酸重吸收相关的易感基因

由于尿酸为阴离子，不能自由透过细胞膜脂质双分子层，尿酸在细胞内外的转运依赖离子通道。有机阴离子编码家族SLC22A编码膜转运蛋白，在尿酸细胞膜内外的转运过程中发挥重要作用。SLC22A12(C>A，rs893006)基因变异与血尿酸浓度升高和尿尿酸药物排泄减少密切相关，SLC22A12主要编码URAT1（尿酸盐阴离子转运体1），参与尿酸、有机酸、药物及其代谢物的重吸收和排泄，是目前临床常用降尿酸药物的作用靶点，也是导致血尿酸水平升高药物或代谢物的作用靶点。研究表明，AA突变基因型受试者血清尿酸水平显著低于CC和CA基因型，AA基因型在低尿酸组中比在高尿酸组中更常见。

SLC2A9（rs7442295）基因变异可能导致高尿酸血症和痛风，其主要编码GLUT9（葡萄糖转运蛋白9），除参与葡萄糖及果糖在肾和肝的转运外，也参与尿酸的转运，是高效的尿酸转运体，参与体内尿酸盐的重吸收。其对尿酸的影响呈现明显的性别差异，在女性中要明显高于男性。

痛风个体化用药风险评估

1、别嘌醇作为治疗痛风的一线药物，是目前最为有效抑制尿酸合成的药物，临床应用广泛。但该药可能引起非常严重的皮肤不良反应，如Stevens-Johnson综合征（SJS）、中毒性表皮坏死松解症（TEN）、剥脱性皮炎等，死亡率高达20%-40%。人类白细胞抗原（Human leukocyte antigens，HLA）是人类主要组织相容性复合体的表达产物，在免疫系统中主要负责细胞间的相互识别和诱导免疫反应，调节免疫应答。

HLA-B*5801已被多种指南认定为是别嘌醇严重皮肤反应（SCARs）的最大危险因素和特异性基因标志物。在服药前先进行HLA-B*5801基因检测，可大大降低甚至避免别嘌醇引发的严重过敏反应。如HLA-B*5801阳性就尽量避免使用别嘌醇，以提高用药的安全性。

2、非布司他作为非嘌呤类选择性黄嘌呤氧化酶(XOR) 抑制药，通过结合钼喋呤活性位点，抑制其活性，阻碍尿酸形成，临床疗效优于上市多年的别嘌醇。非布司他在人体内主要代谢途径是与尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGT)共价结合。UGT多态性可以影响酶活性，使底物药物暴露量存在数十倍差异。UGT1A3 (rs887829) 位点突变人群使用非布司他治疗后，降尿酸效果更显著(P<0.05)，这可能与该位点突变使表达产物代谢酶活性改变，非布司他Ⅱ相结合代谢减少，体内暴露增加有关。在用药前可通过基因检测，评估非布司他药物治疗效果，选择合适的剂量提高药物疗效。

3、在痛风急性发作期，NSAIDs是痛风急性发作期一线用药，建议早期足量服用。临床使用过程中常见上腹痛、厌食、恶心、呕吐等，偶见上消化道溃疡或出血等不良反应。根据临床统计资料，长期服用NSAIDs的患者中约有25%会出现消化道溃疡。当前的研究显示，CYP2C9基因多态性与非甾体抗炎药不良反应显著相关。这是由于非甾体类抗炎药在肝脏中主要由CYP2C9酶代谢，CYP2C9酶活性降低可导致非甾体抗炎药的体内药物浓度升高，进而导致药物不良反应的发生。

药物基因组学研究显示，CYP2C9*3变异可显著降低酶活性，导致对非甾体抗炎药（塞来昔布、布洛芬、氯诺昔康、替诺昔康、美洛昔康、吡罗昔康、氟比洛芬）的代谢清除减弱，使非甾体抗炎药体内药物浓度升高，进而增加不良反应的发生风险。因此在服用该类药物之前，可根据CYP2C9代谢类型，确定非甾体抗炎药的初始剂量，降低药物导致的不良反应风险。