Nat Rev Clin Oncol：转移性肾细胞癌“三重疗法”的初步尝试

COSMIC-313将所有已批准的针对肾细胞癌中可操作靶点的药物组合成一个三重方案。尽管这种方法比标准的护理双重疗法具有更大的临床疗效，但毒性可能会限制足够的药物给药，因此认为这种方案还不应该被采用并讨论了正在进行的其他三重方案的研究。

从历史上看，高剂量IL-2治疗这些患者的中位总生存期（OS）约为1年，而CheckMate 214是一项测试免疫检查点抑制剂（ICIs）纳武利尤单抗与伊匹木单抗组合的关键试验，其中位总生存期约为5年。目前晚期慢性肾细胞癌的一线治疗标准是抗PD-1抗体与VEGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）（ICI–TKI组合）或抗CTLA4抗体（ICI-ICI组合）相结合。这些方案的客观缓解率（ORR）和完全缓解率（CR）分别为42-70%和9-16%，中位无进展生存期（PFS）持续时间为12-24个月。然而，大多数ccRCC患者要么对一线系统治疗没有反应，要么最终对治疗产生耐药性。研究人员巧妙地将针对多种可操作机制的药物组合在一起，同时平衡重叠的毒性，以治愈其他肿瘤类型的患者，如生殖细胞肿瘤。为此，用三重组合疗法（ICI–ICI–TKI）靶向ccRCC中所有已知的可操作机制似乎是提高疗效和降低初始耐药性的合理方法。

III期COSMIC-313试验研究者在患有国际转移性肾细胞癌联合数据库评分（IMDC）定义的中等风险或低风险疾病的ccRCC患者中测试了伊匹木单抗、纳武利尤单抗和卡博替尼（ICI–ICI–TKI）三重疗法。对照组的患者接受了伊匹木单抗-纳武利尤单抗。三重方案此前曾在难治性泌尿生殖系统恶性肿瘤患者的剂量递增试验中进行过测试。没有与治疗相关的死亡报告。随后，50名患者在Checkmate 9ER试验中接受了这种三重方案。ORR为44%，84%的患者有3-4级AE，无治疗相关死亡报告。

COSMIC-313达到了PFS的主要终点（三重和双重方案分别为中位持续时间未达到和11.3个月；HR 0.73，95%CI 0.57–0.94；P = 0.01）。三重方案提高了ORR（43% vs 36%），降低了PD发生率（20% vs 8%）。两组的CR率相同（3%），OS在第一次分析中没有显著差异。三联体的这些初步临床结果似乎与Checkmate 9ER试验的双组（纳武利尤单抗-卡博替尼）没有显著差异，该试验涉及未经治疗的转移性ccRCC患者，其中ORR为56%，中位PFS为16.6个月。重要的是，尽管COSMIC-313不足以评估IMDC定义的亚组的结果，但低风险亚组（试验中24%的患者）的PFS没有改善（HR 1.04，95%CI 0.65-1.69）。

与之前的三重方案试验类似，在COSMIC-313中，3-4级AE的发生率为79%，而在双组中为56%。三重方案的毒性特征要求大幅减少剂量，并经常保持剂量和停药。卡博替尼在三重组中的平均日剂量为23.2 mg，低于在双重组中36.1 mg卡博替尼。在三重组中，只有58%的患者接受了全部四剂伊匹木单抗，而在双重组中这一比例为73%。此外，三重组中90%的患者需要保持一种或多种药物的剂量，而双组中这一比例为70%。

在COSMIC-313中，三联疗法增加了PFS的中位持续时间，但这些改善最终并没有转化为更深或更持久的反应，这可以从两组相同的CR率和无OS信号中得到证明。尽管交叉试验比较充满了挑战，包括CheckMate 214中80%的患者之前进行过细胞减灭性肾切除术，而COSMIC-313中这一比例为64%。一线三联疗法通过提前给药所有有效药物对低风险IMDC疾病患者最有效的假设尚未得到证实。这一亚组患者缺乏益处，需要对潜在生物学进行更深入的研究，并确定新的作用机制来指导药物开发。

结果与讨论：从历史上看，通过将药物与各种非重叠作用机制相结合来治愈癌症发生在一线环境中。然而，替代方法正在适应性试验设计中进行测试，如PDIGREE/Alliance A031704（NCT03793166），诱导ICI–ICI，单独分配维持ICI，或根据反应添加VEGFR TKI，以帮助了解药物测序和个体化患者方法的使用是否可以在没有三联体相关毒性的情况下提高疗效。最后，基于生物标志物的个性化治疗决策有可能完善患者选择并提高临床效益。BIONIK和OPTIC试验正在测试基于患者个体肿瘤生物学的治疗是否可以改善临床结果。总之，ccRCC的三重联合治疗还不是护理的标准。

原始出处：

Beckermann, K.E., Rini, B.I. A triple dose of optimism: an initial foray into triplet therapy in metastatic renal cell carcinoma. Nat Rev Clin Oncol 20, 581–582 (2023). https://doi.org/10.1038/s41571-023-00795-6