别了，TZDs；别了，Advandia
2017-03-22 懒大叔 医药稗史
谈到神奇的中国糖尿病市场，不得不提到两个如日中天的名字，当然其中一个就是昨天谈的拜唐苹，另一个恐怕在中国糖尿病医生心目中的烙印更深刻，那就是文迪雅。说起文迪雅，不得不顺带谈一下它所属的降糖药类别——TZDs，中文名全称噻唑烷二酮类，也成为PPARγ激动剂。在人体内有很多所谓的“孤儿受体”，也就是人体本身并没有任何物质可以与之相匹配后产生生物作用的受体，而PPARγ就是其中之一。一直以来，科学家
说起文迪雅，不得不顺带谈一下它所属的降糖药类别——TZDs，中文名全称噻唑烷二酮类，也成为PPARγ激动剂。
在人体内有很多所谓的“孤儿受体”，也就是人体本身并没有任何物质可以与之相匹配后产生生物作用的受体，而PPARγ就是其中之一。一直以来，科学家很惊讶于这种受体既然无用为何会存在于人体，唯一合乎情理的解释那就是人类进化过程中的某一天，目前还不知道的原因导致了配体的丢失，而丢失的意义可能是保护人体能够顺利适应环境完成进化。
终于有一天，医学科学家们很惊喜地发现了孤儿受体PPARγ的人工合成配体，并进行了相应的研究和开发，最后成为两个药物上市，一个就是文迪雅，化学名为马来酸罗格列酮；另一个则是艾可拓，化学名为盐酸吡格列酮。
那么这样的药物对于人体会产生什么作用呢？经过研究发现，原来使用TZDs药物结合PPARγ受体后，会诱导脂肪细胞表面的葡萄糖转运子生成增多，从而导致血液中过多的葡萄糖进入脂肪细胞而被储存利用。从这样的作用机制可以推测，原来人类进化过程中丢失了TZDs也是为了保护人类本身，毕竟人类的历史上成千上万年都是处于吃不饱的状态，如果这时候血液中的葡萄糖依然受到这样的机制调控而进入脂肪细胞，那么人类早就因为低血糖而死亡灭绝了。
而现在的情况则恰恰与人类老祖宗相反，能量过盛，血糖太高了，因此重新拾起TZDs，恰恰可以平衡血糖。当然随着研究的深入，对于TZDs的作用还发现了很多方面，包括对于血脂的作用、胰岛素分泌的改善、肾小管水钠潴留的作用等等。
从胰岛素抵抗开始
说到胰岛素抵抗这个名词，其实并不是文迪雅发明的，而是经典教科书上明确记录的：2型糖尿病是一种以胰岛素作用相对不足（胰岛素抵抗）为特征的临床综合征群。
原来中国的糖尿病医生对于什么是胰岛素抵抗并没有一个清晰的概念和认识，不过随着文迪雅的上市这个局面将被改变。
起初文迪雅在中国的上市前临床研究进行得并不十分顺利，因为从临床试验结果来看，该药物降糖并不和传统的磺脲类药物一样迅猛，而且绝大多数病人基本都是采用一天一片的药量，并不用调整药物剂量，这也和医生平时对于降糖药的剂量依赖性理解有所不同。
更为要紧的是在临床试验中还发现该药物对于肝酶会有轻度升高的作用，要知道中国可是一个乙肝大国，肝酶异常的概率还是很普遍的。不过最终还是非常幸运的通过了药监局的审查标准，获批上市了。
同样在上市后文迪雅其实马上就面临一个医生印象“降糖乏力”的局面，并且由于是自费药物，每天一片的花费大约在13元左右，如何在中国人群中打开局面成了一个最大的问题。
对于医生客户而言，面对一个新型药物虽然内心深处确实存在尝试使用的冲动，但是绕不开思考该药如何起作用的疑惑。而文迪雅上述的简要作用机制，要在短短3分钟之内让医生明白并最好能够转述的话，也是非常困难的。而此时“胰岛素抵抗”这个专有名词正好填补了这个空缺。随后还是那位沪上知名的PSP结合临床使用经验，提出了文迪雅适合使用的人群，在临床特征上勾画了具体的适用人群，这又为临床糖尿病医生着手应用该药物提供了有力的抓手。
时至今日，对于当时提出“文迪雅改善胰岛素抵抗”市场理念的先贤依然十分向往，如果看到并了解的小伙伴可以在文后评论区留言告知，以飨余见贤思齐、见抵抗思迪雅之意，先行谢过！
顺着抵抗系列深入
随着胰岛素抵抗在医生心目中的确立后，文迪雅顺势开始逐步推出系列研究，想来这样的系列研究现在新上市的糖尿病药物也都在重复进行：从作用于IDT人群的DREAM研究，到作用于新诊断2型糖尿病的ADOPT研究，再到作用于单药控制不良的RECORD研究等等，如果不是突发的黑天鹅事件，后续恐怕还有很多研究。
展现在医生面前的是一个有一个夺人眼球的结果，DREAM研究中文迪雅可以减少糖尿病前期进展为糖尿病64%（虽然每天用量达到了最大量8mg），ADOPT研究中文迪雅单药治疗可以达到格列苯脲或二甲双胍单药的控糖效果，并且稳定HbA1c时间最长最持久，RECORD研究中同样发现无论是磺脲类药物还是双胍类药物在联合文迪雅后都可以长期稳定控制血糖，并且没有增加心血管事件，而且还发现对于肝酶还有一定的降低作用，另外胰腺癌也能减少。
如此绚烂夺目的研究数据展现在眼前，纵是石人也心动了。想自文迪雅之后，恐怕再没有任何降糖药物能够有如此系列组团的研究数据了吧。
呼剌剌似大厦倾
正当文迪雅接着各项研究数据高歌猛进的时候，同样也是经历了5年左右的自费阶段进入医保，销量也是随之一下子猛上了一个台阶。
当时中国糖尿病药物的市场销量如何根本不用看各个调研公司的报告，直接到各大医院门口看看那些钻医保空子收药的贩子们的小牌牌就可以知道了。记得当年列为收药的首选是阿斯利康公司的王牌胃病药物洛赛克，而第二位就是拜耳公司的糖尿病药物拜唐苹了。不过在文迪雅进入医保后的第二年开始，这个排行开始悄悄发生了变化，第一位变成了诺华公司荣誉出品的肾移植抗排异药物新山地明，第二位赫然就是葛兰素公司的糖尿病药物文迪雅，而拜唐苹此时已列为第五名的座次。
接着文迪雅在中国市场的大卖，葛兰素公司在中国上市了糖尿病界第一个固定复方药物——文达敏（马来酸罗格列酮二甲双胍片），这是糖尿病领域第一个接触的固定复方制剂。过去糖尿病界基本都有个共识，那就是糖尿病需要个体化调整药物剂量，因为怕低血糖。而罗格列酮和二甲双胍这两个最不容易低血糖的药物固定复方联合，解决了市场上对于低血糖的担忧，并且简化了治疗方案，而且由于中国人认药往往就是记商品名，因此也减少了很多见到二甲双胍几个字就会出现胃肠道反应的病人。
一切如此美好，忽然间一纸论文的袭来，整个市场都变了。
2007年5月21日《新英格兰医学杂志》上发表了署名Nissen的对多个涉及马来酸罗格列酮的临床试验的荟萃分析显示，在接受罗格列酮治疗的2型糖尿病患者中心肌梗死发生的比例有统计学意义的增加。同时，与其他治疗方法相比，接受文迪雅治疗的患者心血管原因导致的死亡危险性没有显着性增加。
从此以后争论逐渐公开化、白热化。葛兰素公司、FDA、华尔街或是其他的媒体，甚至是医学会本身，均参与到其中，甚至在某些场合争论的中心已经从文迪雅上升到了人格的高度。
面对较高的安全性风险，舆论常常会让安全性风险被夸大，虽然退市肯定会平息舆论，但是，退市可以说是FDA最不愿意使用的工具，退市常常意味着FDA对安全性的把关不足。于是FDA要求葛兰素公司进行一个罗格列酮的风险评估和减灾战略（REMS）计划，这一计划严格限制了罗格列酮药物的使用，以帮助确保这类药物的临床利益大于其风险。
不过具有讽刺意味的是，2013年，同样也是在《新英格兰医学杂志》上再次刊文，认为罗格列酮对于心血管来说是安全的。这篇文章汇聚了文迪雅的RECORD研究和第三方中立机构举行的VADT研究、TODAY研究以及TIDE研究等各项结果数据，都没有发现切实的文迪雅导致心梗的证据，仅仅提示文迪雅导致心衰入院风险会轻度增高一些，而这其实临床医生们通过文迪雅致水肿的机制早已了解。
不过整整六年，人生又有几个六年呢？在这成天打嘴炮的六年里，文迪雅的销量直线下滑，市场份额大幅度出让。曾记得在文迪雅举办的最后一次上海医师恳谈会上，身为G司市场部经理的娜姐最后甚至以哭声喊出了一句：“给文迪雅一个机会，还糖尿病一片精彩”……
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#DIA#
39
好文章。
60