Ad Sci：福建医科大学黄昌明/陈启跃/郑朝辉发现胃癌干细胞调控胃腺癌化学耐药性的潜在机理

胃癌干细胞（GCSC）是自我更新的肿瘤细胞，可调控胃腺癌（GAC）的化学耐药性，但尚不清楚其调控机制。

2023年10月12日，福建医科大学黄昌明、陈启跃及郑朝辉共同通讯在Advanced Science 在线发表题为“Loss of ATOH1 in Pit Cell Drives Stemness and Progression of Gastric Adenocarcinoma by Activating AKT/mTOR Signaling through GAS1”的研究论文，该研究旨在阐明ATOH1在维持GCSC功能中的作用。临床前模型和GAC样本分析结果表明，ATOH1缺乏与GAC预后不良和化学耐药性相关。ScRNA-seq显示，与癌旁组织样本中的ATOH1相比，GAC细胞中的ATOH1下调。谱系追踪显示，在Rosa26^Tdtomato和TF f1-creert 2；APC^fl/fl；p53^fl/fl （TcPP）小鼠模型和类器官中，ATOH1缺失赋予GAC细胞干性。

ATOH1的缺失抑制GAS1启动子转录下调生长停滞特异性蛋白1 （GAS1），GAS1与RET形成复合物，抑制Tyr1062磷酸化，并激活RET/AKT/mTOR信号通路。联合化疗和靶向AKT/mTOR信号药物可以克服ATOH1缺乏诱导的化疗耐药。此外，已证实DNA超甲基化异常诱导ATOH1缺失。综上所述，该研究表明ATOH1缺失通过ATOH1/GAS1/RET/AKT/mTOR信号通路在GAC中增强癌症干细胞性，AKT/mTOR抑制剂将成为缺乏ATOH1的GAC患者的潜在治疗策略。

胃腺癌（GAC）是全球第五大常见癌症，也是癌症相关死亡的第三大原因。化疗和肿瘤复发是GAC治疗过程中一直未解决的问题。胃癌干细胞（GCSCs）是从GAC中分离的一小群具有自我更新能力的肿瘤细胞。由于GCSCs固有的类干细胞特性，其在肿瘤发展和治疗耐药性中起着重要作用。不幸的是，基于5-FU的传统化学疗法效果较差，往往导致GCSCs治疗失败。阐明GCSCs的调控机制有助于开发新的靶向策略来杀灭癌干细胞并改善GAC预后。

无张力碱性螺旋-环-螺旋转录因子1（ATOH1）是参与各种发育过程的碱性螺旋-环-螺旋（bHLH）转录因子家族成员。ATOH1靶向并调控皮肤机械感觉细胞，促进内耳听觉系统的发育。据作者所知，尚未见ATOH1调控胃上皮发育过程的报道。此外，虽然部分研究表明ATOH1参与癌变过程，但尚未阐明其在GAC中的具体作用和机制。因此，该研究旨在阐述ATOH1对胃癌GCSC表型和化疗耐药性的影响。

文章模式图（摘自Advanced Science）

为确定ATOH1在GAC中的作用，该团队建立了胃特异性ATOH1转基因小鼠模型，并评估ATOH1缺失对GAC发展的促进作用。胃特异性ATOH1缺失可促进胃上皮细胞的干细胞性和化学耐药性。此外，ATOH1下调导致GAC预后不良。ATOH1通过激活生长停滞特异性蛋白1（GAS1）转录和抑制RET/AKT/mTOR信号通路来抑制GAC的干细胞性和化疗耐药性。因此，该研究表明ATOH1是治疗GAC的潜在治疗靶点。

参考消息：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202301977