间歇化疗 vs. 节拍化疗 vs. 剂量密集化疗 vs. 间隔压缩化疗，有何区别？

抗肿瘤治疗方案的选择我们首要的参考肯定是指南推荐，但有时我们也需要根据患者病情和身体状况适当调整用药方案。

间歇化疗（Stop and go）、节拍化疗(metronomic chemotherapy)、剂量密集化疗(dose-dense chemotherapy)、间隔压缩化疗（Interval-Compressed Chemotherapy）是我们遇见比较多的几个用药方案调整的思路，分别有什么区别？

1、奥沙利铂与间歇化疗

由于化疗药物奥沙利铂可导致蓄积性感觉神经毒性，因此OPTIMOX-1研究为了验证晚期结直肠癌患者使用奥沙利铂是否需要一直维持治疗，突破性地拟定出患者在完成预先设定的奥沙利铂化疗周期数后，将继续接受5-FU/LV(-1)或5-FU/LV联合贝伐单抗(CONcePT)作为维持治疗，疾病进展后再继续引入奥沙利铂的治疗方案。这种间隔用药的化疗方案被称为Stop and Go（打打停停，也被称作间歇化疗）。

根据OPTIMOX-1的研究结果，奥沙利铂的间歇疗法可以降低奥沙利铂相关毒性（3 度感觉神经毒性在 A 组和 B 组分别是 17.9% 和 13.3%），改善患者生活质量，但不影响疗效（初始缓解率 59.2% vs58.5%、mPFS 8.7 个月 vs9.0 个月和 mOS 21.2 个月 vs19.3 个月）。

之后研究人员又开展了OPTIMOX-2研究，以评价患者接受FOLFOX7诱导治疗后，是停用这些以奥沙利铂为基础的化疗方案还是使用5-氟尿嘧啶/亚叶酸维持治疗。结果显示，维持治疗组中位无进展生存期显著延长（8.6 vs 6.6个月；HR 0.61，P=0.017），但中位总生存率无差异（23.8 vs 19.5个月；HR 0.88，P=0.42）。

GISCAD研究比较了FOLFIRI方案持续化疗和间断化疗的情况，一组给予FOLFIRI方案化疗持续至肿瘤进展，一组给予FOLFIRI方案化疗2个月，停止2个月，再化疗2个月，停止2个月间断化疗至肿瘤进展，结果显示，两组的有效率分别为33.6%和36.5%，中位无进展生存时间分别为6.5个月和6.2个月，提示伊立替康“打打停停”的治疗方式在保证疗效基础上可进一步改善患者生活治疗。

鉴于以上研究结果，针对晚期结直肠癌患者，奥沙利铂联合 5-FU 类药物为主的治疗方案可采用奥沙利铂「stop and go」的治疗模式，而不推荐彻底停用化疗。

但是化疗间隙期究竟采用 5-FU 类 (或联合靶向药物，如贝伐珠单抗) 维持治疗好还是停用一切化疗药物好还有待进一步研究，部分研究（荷兰的 CAIRO3）试验提示 5-FU 类药物联合贝伐珠单抗用于维持治疗有一定获益趋势，但未达到统计学意义的 OS 获益。

2、间歇化疗与间歇性雄激素剥夺治疗

间歇化疗与间歇性雄激素剥夺治疗，虽然都有stop and go思想，但是本质是不一样的。

stop and go在转移性前列腺癌的治疗中延伸出一种新的流派，称为间歇性雄激素剥夺治疗。上文我们可以看出奥沙利铂STOP目的是为了减少药物毒性，而这种治疗模式中STOP的目的是尽力保留治疗敏感的肿瘤细胞，以抑制耐药性细胞生长。

这种治疗模式的理论模型实际上与我们抗菌药物模型类似：不同种类的肿瘤细胞存在着相互竞争关系，抗肿瘤药物使用改变了肿瘤的生存环境，杀死很多对药物敏感的肿瘤细胞，没有了其他肿瘤细胞的竞争，筛选出药物抵抗肿瘤细胞会迅速增长，最终出现抗肿瘤耐药。

我们可以通过对抗肿瘤药物适当的STOP以恢复药物敏感的肿瘤细胞，通过药物敏感的肿瘤细胞遏制药物不敏感肿瘤细胞增长。

根据这个思路有学者提出了间歇性雄激素剥夺的概念，开发出双相雄激素治疗策略。与常规治疗不同的是，在治疗间期给予雄激素，以诱导肿瘤反应并恢复正常雄激素表达，使它们再次易受雄激素剥夺疗法的影响。

间歇性雄激素剥夺治疗模式图

ADT 对雄激素受体（AR）阳性细胞治疗有效（灰色），对 CYP17A 无效（蓝色），对雄激素受体阴性（黄色）无效

图 A 上：雄激素受体（AR）阳性细胞占绝对优势（灰色），连续雄激素剥夺疗法（ADT）快速选择过表达 CYP17A 的抗性群体（蓝色），导致肿瘤进展。

图 A 下：ADT 直到肿瘤负荷减少一半 (基于 PSA 测量) 后停止。在没有治疗的情况下，AR 阳性细胞的适应性优势抑制抗性群体生长，从而通过 ADT 延长肿瘤控制。

图 B AR 阳性细胞优势不如图 A（35%），图 B 上与图 A 上类似连续雄激素剥夺疗法（ADT）快速选择过表达 CYP17A 的抗性群体，导致肿瘤进展。

图 B 下使用针对 AR 阳性（ADT）和 CYP17A1（阿比特龙）细胞的交替治疗，以及治疗空窗期来控制 AR 阳性和 CYP17A1 群体，同时最大限度地减少 AR 阴性细胞的生长。

间歇性 ADT（雄激素受体拮抗剂联合雄激素剥夺治疗）被认为可以提高生活质量，可能延长肿瘤对雄激素依赖的时间，因此研究一度非常火热，并得到指南推荐和认可。

2019 年 EAU（欧洲泌尿外科学会）指南推荐对于有积极意愿保持生活质量的无症状 mHSPC（转移性激素敏感性前列腺癌）患者，在初始治疗取得较好 PSA 反应后可以采用间歇性 ADT。

但随后迄今为止最大型的间歇性 ADT 临床研究结果显示，间歇性 ADT 除改善开始治疗３个月时的生活质量外，并不能持续改善生活质量，而且更重要的是也没有充足证据显示间歇性 ADT 的总体生存情况不劣于持续 ADT。

其他一些对照研究结果虽然显示间歇性 ADT 生活质量较佳，但是持续 ADT 生存期方面有较优的趋势。尽管间歇性 ADT 治疗具有降低治疗成本的潜在优势，但是由于该治疗策略包括具体的用药方案、停止用药和恢复用药的时机尚不统一，因此也未能从现有的数据中找到真正获益的人群。

鉴于此，2020 年 EAU 指南中介绍间歇性 ADT 的篇幅明显减少，也不再将其纳入推荐意见。

虽然该间歇性 ADT 未能从现有的数据中找到真正获益的人群暂时性的折戟沉沙，但笔者认为该治疗方案是「stop and go」另一种思路的伟大尝试。

3、节拍化疗(metronomic chemotherapy) VS 剂量密集化疗(dose-dense chemotherapy)

之所以将两者放在一起分析是因为节拍化疗与密集化疗采用的方法类似。

标准恶性肿瘤化疗方案为最大耐受剂量（MTD）化疗方案，而节拍化疗与密集化疗都放弃了标准方案，转而采用减少每次给药剂量 ，缩短给药间隔这种模式。

剂量密集化疗是指相对于传统的每 3 周 1 次的最大耐受剂量（maximum tolerated dose，MTD）化疗，采用 MTD 或较小剂量但给药间隔时间缩短的化疗。

2000年，加拿大多伦多大学的Kerbel等在众多研究基础上提出了节拍化疗的新理念，即低剂量（常规剂量的1/10-1/3）、高频率、持续性给药的化疗方式；其主要目的是通过抑制肿瘤血管生成达到控制和治疗肿瘤。因此，节拍化疗也称抗肿瘤血管生成化疗。节拍化疗是指用低剂量（常规剂量的 1/10-1/3）、高频率、持续性给药方式使用化疗药物治疗肿瘤。节拍化疗常常是口服、每日给药的一种化疗方式，常见药物有卡培他滨和口服的长春瑞滨。

例如：

• 紫杉醇传统给药为 175 mg/m² q3w，而常见的紫杉醇密集化疗方案包括 80～90 mg/m² qw 或 175 mg/m² q2w。

• 白蛋白紫杉醇传统给药为 260 mg/m² q3w，而常见白蛋白紫杉醇密集化疗方案为 100～150 mg/m² qw 或 125 mg /m² d1，d8，±d15 q3w/ q4w。

密集化疗优势是对肿瘤杀伤作用强，减量密集化疗方案的患者耐受性也得到一定的提高。

密集化疗主要应用为紫杉醇，紫杉醇的经典 3 周给药方案已经大势已去，在指南推荐的所有含紫杉醇的 15 个化疗方案中，仅有复发转移乳腺癌中 2 个方案选用的经典 3 周给药方案。紫杉醇的密集化疗方案已经成为主流。

CSCO 乳腺癌诊疗指南 2020 对于紫杉醇推荐治疗方案汇总（图源：作者）

注：A. 蒽环类，包括表柔比星、吡柔比星、多柔比星；C. 环磷酰胺；H. 曲妥珠单抗；P. 帕妥珠单抗/铂类（仅TP方案）；X：卡培他滨；G：吉西他滨

单周密集化疗方案：紫杉醇注射液：80～90 mg/m² qw

ECOG1199 研究纳入腋窝淋巴结阳性或高危淋巴结阴性早期乳腺癌患者，接受多柔比星和环磷酰胺 4 个周期的治疗后随机接受传统紫杉醇/多西他赛 3 周标准方案或剂量密集周疗方案。

随访 12 年结果显示，紫杉醇周疗方案较紫杉 3 周标准方案显著改善无疾病生存期（DFS）（HR = 0.84，P = 0.011），并有延长总生存期（OS）的趋势（ HR = 0.87，P = 0.09）。

CSCO 乳腺癌诊疗指南 2020 结论为：对于于 AC-T 方案中紫杉类药物的选择，E1199 研究显示紫杉醇每周方案比紫杉醇三周方案疗效更好，所以不再推荐蒽环类后序贯应用紫杉醇三周方案。

我们发现 CSCO 乳腺癌诊疗指南 2020 版的 AC-T 方案中的确已经无任何紫杉醇的 3 周推荐方案。

ICON8试验是一项开放标签、随机、对照的3期研究，从多个国家的117家医院招募了年满18岁的新确诊的IC-IV期上皮性卵巢癌、原发性腹膜癌或输卵管癌（随后统称为卵巢癌）患者。患者被随机（1:1:1）分成三组：一组（对照组），紫杉醇（1次/3周）+卡铂（1次/3周）；二组，卡铂（1次/3周）+紫杉醇（1次/周）；三组，卡铂（1次/周）+紫杉醇（1次/周），每组各治疗6个21天疗程。主要终点是无进展生存期和总生存期。

截止2020年3月31日，中位随访了69个月，与一组相比，二组和三组的总生存期均无明显差异：一组、二组和三组的中位总生存期分别是47.4个月、54.8个月和53.4个月（二组 vs 一组：HR 0.87；三组 vs 一组：HR 0.91）。在任何一项比较中也均未观察到无进展生存期方面的显著差异，一组、二组和三组的平均无进展生存期分别是23.9个月、25.3个月和24.8个月。

各组患者的无进展生存率

该研究结果显示，与标准的3周化疗方案相比，每周给药的密集化疗方案并未改善上皮性卵巢癌患者的总体或无进展生存期，因此，不应该将其用作这类患者的一线治疗方案。

CALGB9741 研究证实含紫杉醇的双周剂量密集方案较 3 周标准方案用于腋窝淋巴结阳性早期乳腺癌的辅助化疗，显著改善了患者的 DFS（RR = 0.74，P = 0.10）和 OS（RR = 0.69，P = 0.13）。

其中雌激素受体（estrogen receptor，ER）阴性的患者，双周方案较标准方案 DFS 及 OS 获益更高。

GIM2 研究纳入了 2091 例早期淋巴结阳性乳腺癌患者，中位随访 7 年，结果同样显示，双周剂量密集方案较 3 周标准方案显著延长了患者的 DFS（HR = 0.77，95% CI：0.65～0.92，P = 0.004）和 OS（HR = 0.65，95%CI：0.51～0.84，P = 0.001）。

早期乳腺癌临床试验协作组（EBCTCG）关于剂量密集方案 Meta 分析的最新数据，其中含紫杉类药物剂量密集（每 2 周 1 次）方案较标准（每 3 周 1 次）方案能够降低患者的任何复发率（24.0% vs 28.3%），10 年绝对获益率为 4.3%（RR = 0.83，95% CI：0.76～0.91，P<0.000 1），并降低患者乳腺癌死亡率（16.8% vs 19.6%），10 年绝对获益率为 2.8%（RR = 0.86，95% CI：0.77～0.96，P<0.000 1）。

CSCO 乳腺癌诊疗指南 2020 结论认为：根据 CALGB 9741 研究及 EBCTCG meta 分析结果，双周剂量密集型 AC-T 可用于部分可耐受的高危乳腺癌患者。

白蛋白紫杉醇相比普通紫杉醇注射液有患者耐受性更好，不良反应更低，使用方便（无须预处理）等优势越来越得到临床医师的青睐。

随着紫杉醇的密集化疗的兴盛，白蛋白紫杉醇每周密集化疗方案也已经成为最主流的用法方案。

2020 年版的 CSCO 乳腺癌诊疗指南直接取消了 2019 版 CSCO 乳腺癌诊疗指南和白蛋白紫杉醇说明书中的推荐用法（260 mg/m² q3w）的推荐，对于晚期复发的乳腺癌患者，白蛋白紫杉醇唯一推荐的用法为 100-150 mg/m² qw，新辅助推荐用法 125 mg/m² d1、8 q21d×6。

不仅乳腺癌，肺癌和胰腺癌诊疗指南也是推荐白蛋白紫杉醇密集化疗方案。晚期非小细胞肺癌推荐白蛋白紫杉醇（联合卡铂和 K 药）的用法为 100 mg/m² d1，d8，d15 q3w，因为是 21 天一个疗程，实际上就是每周给药方案。胰腺癌推荐白蛋白紫杉醇（联合吉西他滨）的用法为 125 mg/m² d1，d8，d15 q4w。

节拍化疗实际上是一种治疗的思路，尤其是对于晚期不能耐受化疗的老年患者，所以节拍化疗在临床上的研究非常广泛，这种节拍治疗研究甚至扩展到非细胞毒性药物抗肿瘤治疗上，如：COX-2 抑制剂、非洛贝特、克拉霉素、β 受体阻滞剂、黄连素等。

临床常见节拍化疗模式：

乳腺癌节拍化疗：第 4 届晚期乳腺癌国际共识会议（ESO-ESMO）：对于不需要快速减瘤的患者，节拍化疗是一种合理的治疗选择，首选 CM 方案（低剂量口服环磷酰胺和甲氨蝶呤）。其他方案可考虑卡培他滨和长春瑞滨。（I/B）

肺癌节拍化疗：Tempo-Lung 临床试验：口服长春瑞滨软胶囊节拍化疗可以作为不适合含铂化疗的晚期 NSCLC 患者有效且安全的一线治疗选择。

结直肠癌节拍化疗：主要推荐卡培他滨节拍化疗或卡培他滨联合贝伐珠单抗（CAIRO3 临床试验）。

常见节拍化疗药物推荐剂量和方法如下：

内容综合来自丁香园，医学界，梅斯医学等网站内容整理而成

参考文献：

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Chibaudel B, Maindrault-Goebel F, Lledo G,et al. Can chemotherapy be discontinued in unresectable metastatic colorectal cancer? The GERCOR OPTIMOX2 StudyJ Clin Oncol. 2009;27(34)：5727-33.

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