ASCO 2014：马军谈复发难治CLL的靶向研究

CLL及部分淋巴瘤的治疗进入非化疗靶向时代

题目：在复发或难治慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤中ibrutinib和oftumumab的随机对照：RSONATE Ⅲ期试验的结果(Randomized comparison of ibrutinib versus ofatumumab in relapsed or refractory (R/R) chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma: Results from the phase Ⅲ RESONATE trial.)

摘要号：# LBA 7008

报告时间：2014年6月3日 9:45AM-12:45 PM CDT(美国中部夏令时间)

报告者：美国俄亥俄州立大学综合癌症中心 John C. Byrd

Session Title:Leukemia, Myelodysplasia, and Transplantation

Session Type:Oral Abstract Session

慢性淋巴细胞白血病(CLL)是欧美最常见、多发的白血病，一直备受欧美血液学界的重视。2013年美国血液学学会(ASH)报道了有关CLL多项新的靶向治疗药物试验。学者们预测随着越来越多的靶向药物进入临床，以及最佳药物联合的应用，CLL的治疗的新纪元即将到来。

其中，ibrutinib为Bruton酪氨酸激酶(BTK)的抑制剂，Ⅰ、Ⅱ期试验均已完成。2012-2013年在J Clin Oncol、New Engl J Med、Blood杂志上发表多篇相关文献，该药率先在美国应用于复发难治的CLL和B细胞淋巴瘤。

John C. Byrd领导的1b-2期研究显示，ibrutinib 420 mg/d和840 mg/d用于复发/难治CLL，有效率达71%，26个月的预计PFS率为75%，OS率为83%。粒细胞减少、血液学毒性可耐受。

在淋巴瘤领域，Ⅱ期临床研究显示出ibrutinib在复发或难治性MCL患者的持久有效性。2013年FDA快速批准了该药用于复发CLL和套细胞淋巴瘤的治疗。

Ofatumumab是一种CD20单抗，2009年美国FDA批准其用于氟达拉滨和阿伦单抗难治的CLL治疗，2013年9月授予突破性疗法称号，与苯丁酸氮芥联合用于既往未接受治疗或不适于氟达拉滨疗法的CLL治疗。

2013 ASH年会上英国圣詹姆斯大学报告一项比较Ofatumumab联合苯丁酸氮芥(O+CHL)或苯丁酸氮芥单药(CHL)一线治疗“不适合”CLL 患者的全球多中心临床试验。447 例患者入组，O+CHL组的PFS、ORR和CR率均显著优于CHL组(22.4 对13.1 个月，82%对69%，12%对1%)。CR 患者中37%获得MRD阴性CR。

与其他单抗相比，ofatumumab有引起多灶性白质脑病的风险，所以之前有中枢神经系统疾病的患者应用应当慎重。ofatumumab能引起乙肝患者乙肝病毒的复制。

CLL治疗之前集中于CD20，但CLL的CD20表达较弱。BTK抑制剂的靶点为抑制B细胞受体(BCR)信号通路激活，从而抑制淋巴细胞的无限制增殖。欧美国家应用ibrutinib单药或与苯达莫司汀、利妥昔单抗或obinutuzumab(GA101)联合。

德国科隆(Cologne)大学哈勒克(Hallek)教授在2013 ASH年会的CLL专题演讲中，报告了“终结CLL的信号通路：新的CLL一线治疗策略”。讲座中展示的CLL一线治疗方案对于初治一般状态不佳患者的治疗需要“小心慢行(Slow go)”，而对于伴有17p-/p53突变的患者，ibrutinib、CD52 单克隆抗体或大剂量利妥昔单抗、ofatumumab则写入了治疗推荐及指南。

对于难治复发患者推荐应采用单抗为主的联合治疗方案。ibrutinib则是治疗高危CLL但一般状态较好患者的标准异基因造血干细胞移植前的一线标准治疗。这也是ASH首次提出了CLL分层及个体化治疗的方案。可以预测，随着越来越多的靶向药物进入临床，以及最佳药物联合的应用，CLL的治疗的新时代即将到来。

 CLL的治疗过去靠烷化剂、氟达拉滨、利妥昔单抗，2013年出现BTK抑制剂后，进入了靶向非化疗免疫治疗的新时代。有学者在评述中称CLL治疗的“游戏规则已改变”，从化疗→免疫化疗→靶向治疗。CLL近20年来靶点不断在改变，近年终于得到生存获益。2013年后进入新纪元，有可能使CLL患者获得临床治愈，迅速改变了治疗现状。对很多患者，ibrutinib将作为新的治疗方案，而化疗不再应用。靶向治疗疗效更高，毒性更低，对老年高危患者尤其前景更大。

但ibrutinib也有潜在的局限性，例如应用3-5年后会发生什么?靶向药物最大的问题是耐药和发生靶点的突变。还需等待5-10年的观察结果。但无论如何，这是一个快速发展的领域。

由此我们可以看出，美国重视针对常见肿瘤疾病进行研究，中国也应加强常见肿瘤的创新性研究。