CGP综述|原发性肝癌的流行病学及其危险因素研究进展

原发性肝癌（PLC）居世界常见恶性肿瘤的第六位，居恶性肿瘤死亡常见原因的第三位。PLC主要包括肝细胞癌（占75%~85%）和肝内胆管癌（占10%~15%）。2020年全球PLC新发病例约有905677例，死亡病例数高达830180例。世界上PLC发病率最高的地区是亚洲和非洲，其中我国的PLC患者数量约占全球PLC患者的一半。目前，PLC是我国第四位常见恶性肿瘤及第二位恶性肿瘤致死病因，严重威胁人们的生命健康。充分了解PLC的流行病学特点及危险因素，对PLC的防治工作具有重要的意义。本文综述了我国PLC的流行病学特点以及危险因素，以期为我国PLC的防治工作提供参考和借鉴。

01 PLC流行病学

1.1 PLC发病率和死亡率

我国人群PLC的年龄标准化发病率（ASIR）和年龄标准化死亡率（ASMR）分别为17.81/10万和15.29/10万；每年PLC总发病例数和死亡例数约占全球一半，并具有显著的城乡和地区差别。其中，农村地区人口ASIR和ASMR均高于城市人口，尤其是65岁以下的人口中城乡差异更显著。在地域分布上，西部欠发达地区的ASIR和ASMR最高，其次是中部、东部地区，见表1。同时，研究也显示，我国2019年PLC的ASIR比1990年下降了58.5%，这可能与乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）感染患病率和黄曲霉毒素暴露量的下降有关。

1.2 PLC人口学特征

PLC的发病率与年龄密切相关。我国PLC的发病率随年龄增长而逐渐增加，<30岁年龄组的发病率较低，≥30岁年龄组的发病率开始快速升高，80~84岁年龄组的发病率达到高峰。此外，我国PLC发病的年龄呈逐年增长趋势，农村和城市地区男性平均发病年龄由2000年的56.53岁和59.67岁增长至2014年的61.20岁和62.66岁，农村和城市女性则由60.60岁和65.50岁延迟到66.07岁和69.87岁。

在全球大多数地区，男性PLC发病率和死亡率均比女性高2~3倍。在我国，男性PLC发病率和死亡率明显高于女性。这可能与男性和女性的危险因素暴露率不同有关。研究发现，吸烟和饮酒的男性病毒性肝炎患病率高于女性。另有研究显示，雌激素/雄激素水平与HBV转录和复制的多少有关，这可能与男性HBV感染患者中炎症导致PLC的发病率高于女性有关。

1.3 PLC人群归因分值（PAF）

PAF被定义为目标人群中可归因于风险因素的癌症负担量。在全球PLC的发病例数中，归因于HBV感染、HCV感染和饮酒的占比分别为33%、21%和30%。我国72.4%的PLC相关死因归于包括HBV感染、HCV感染、吸烟、饮酒、糖尿病（DM）、肥胖等在内的危险因素。HBV感染在我国男性和女性的PLC负担中占比最大；男性吸烟、饮酒和DM的PAF明显高于女性；然而，与男性肥胖PAF相比，女性肥胖PAF更高，见表2。

此外，不同年龄段的PAF也存在差异。在男性中，HBV引起PLC的PAF在所有年龄段中最大，吸烟和饮酒导致PLC的PAF随年龄增长呈下降趋势。研究发现在女性各年龄组中，HBV引起PLC的PAF也是最大的。男性与女性HCV引起PLC的PAF均随着年龄的增长而升高。在≥60岁的老年人群中，DM、饮酒和吸烟的PAF高于<60岁人群。因此，积极推进HBV疫苗接种、扩大抗病毒治疗、坚持健康的生活方式等是我国PLC一级预防的主要措施。

02 PLC危险因素

PLC常见的危险因素包括慢性HBV、HCV感染、酒精性肝病、代谢性疾病[如非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、DM等]。尽管抗病毒药物可在一定程度上控制乃至根治慢性HBV和HCV感染，但慢性病毒感染仍然是我国PLC的主要病因。此外，随着肥胖、DM人群的增加，代谢综合征（MetS）、NAFLD的流行更加普遍，将进一步导致PLC发病率的上升。

2.1 HBV感染

HBV感染是我国PLC发病的重要危险因素。根据2019年全球疾病负担数据显示，2019年我国HBV感染者约23355000例，HBV相关肝癌新增病例约140000例。HBV感染患者发生PLC的终生风险为10%~25%。HBV还与其他危险因素协同促进PLC的发生。一项荟萃分析显示，男性、饮酒、PLC家族史、DM、未抗病毒治疗以及HBV DNA高复制状态是乙型肝炎肝硬化发生PLC的主要危险因素。因此，在预防和降低PLC的措施方面，HBV疫苗接种是关键。抗病毒治疗也是降低PLC发生风险的有效措施。

2.2 HCV感染

2019年我国约有625000例HCV感染者，HCV相关PLC新增病例约34000例。HCV感染患者一旦进展到肝硬化阶段，PLC的发病率增加为2%~4%。通过抗病毒治疗实现的持续病毒学应答可显著降低HCV相关PLC的发生风险。目前针对HCV相关PLC患者的监测指南中，我国《原发性肝癌的分层筛查与监测指南（2020版）》建议前期已被纳入PLC监测的患者，目前并无停止监测的相关指南，应按原计划继续进行PLC监测。

2.3 吸烟

香烟中含有尼古丁等4000余种有害物质，这些烟草的代谢产物可与DNA结合引发基因突变，增加恶性肿瘤的发生风险。我国一项纳入50万人的前瞻性研究显示，当前吸烟者患PLC的风险比从不吸烟者高28%。研究也显示，戒烟年限与PLC风险呈负相关，戒烟30年的人患PLC的风险与从不吸烟的人相似。

2.4 饮酒

过度饮酒是公认的发生PLC的危险因素。一项荟萃分析表明，酒精相关性肝硬化患者在1年、5年和10年随访时的PLC累积发病率分别为1%、3%和9%。大量饮酒（≥3杯/d）使普通人群的PLC发生风险增加16%。饮酒量越大、饮酒年限越长，PLC的患病风险越高。同时，该研究也显示，控制饮酒和减少饮酒年限有助于预防PLC的发生，特别是>30岁的人群和癌症高发人群应减少酒精的摄入。此外，酒精还和其他危险因素共同促进PLC的发生、发展。一项前瞻性研究显示，饮酒与肥胖可增加PLC的发生风险（HR=3.82）。在酒精相关肝硬化患者中，合并DM比不合并DM患者患PLC的风险高50%。因此，应加强对大量饮酒者的DM筛查，以识别PLC高危患者。

2.5 代谢相关危险因素

2.5.1 DM:

针对不同人群的研究表明，DM与PLC发生风险增加2~3倍相关，男性的相对风险明显高于女性。一项前瞻性研究荟萃分析显示，较长的DM病程与PLC风险的增加有关。此外，DM与NAFLD关系密切。研究显示，DM是NAFLD患者发展为PLC的重要代谢性危险因素。在NAFLD相关肝硬化患者中，DM患者的PLC发生风险较非DM患者升高4.2倍。一项针对85 000例NAFLD合并DM患者进行平均10年随访的研究显示，与没有DM的患者相比，合并DM的患者患PLC的风险高24%（HR=1.24），血糖控制良好的患者与血糖控制欠佳的患者相比，PLC风险降低32%（HR=0.68）。

2.5.2 肥胖:

针对一般人群的荟萃分析显示，肥胖使PLC的风险增加约2倍。美国的队列研究显示，腰围大（定义为男性≥110 cm、女性≥90 cm）的个体罹患PLC的风险增加2倍。除此之外，肥胖还可以增加慢性肝病患者PLC的发生。一项针对慢性HBV患者的中国研究报告称，与非中心性肥胖相比，中心性肥胖（定义为腰围/身高>0.5）与PLC风险增加相关（HR=1.63）。此外，肥胖与NAFLD关系密切，共同促进PLC的发生。

2.5.3 MetS：

MetS是PLC的危险因素，包括腹部肥胖、高甘油三酯血脂、低高密度脂蛋白胆固醇血症、高血压以及高血糖。一项中位随访时间为13.02年的前瞻性研究显示，MetS患者发生PLC的风险是非MetS患者的2.91倍。另一项队列研究显示，在校正年龄、性别和其他合并症后，MetS合并NAFLD的患者发生PLC的风险是对照组（非MetS和非NAFLD患者）的15.33倍。

2.5.4 NAFLD：

随着肥胖和MetS的流行，NALFD导致的PLC发病率呈逐年上升趋势。一项研究发现，NAFLD患者的PLC发病率为0.21/1000人年，显著高于非NAFLD患者（0.02/1 000人年）。每增加一个额外的代谢因素（包括DM、肥胖、血脂异常和高血压），NAFLD患者发生PLC的风险也会增加，其中伴有DM的NAFLD患者进展为PLC的风险是非DM患者的2.77倍，提示临床医生注意对伴有代谢因素的NAFLD患者开展PLC筛查工作。

2.6 其他因素

黄曲霉毒素是一类由黄曲霉、寄生曲霉等真菌产生的致癌物质，其中黄曲霉毒素B1（AFB1）的毒性最大，致癌性最强。一方面，AFBl可诱发急性肝坏死、导致肝硬化或PLC；另一方面，AFBl的代谢产物可通过环氧化物代谢物结合DNA和烷基化碱基，诱导细胞周期紊乱和p53的基因突变，增加PLC的发生风险。自1985年以来，允许水稻代替玉米的政策已经使黄曲霉毒素生物标志物降低了97.4%，这使得我国PLC的发病率有所下降。

蓝藻分泌的微囊藻毒素（MC）是一类天然的具有肝毒性的代谢产物，普遍存在于淡水湖和饮用水中。MC主要通过抑制蛋白磷酸酶1和2A导致中间丝和微丝的过度磷酸化和肝细胞骨架的损伤，从而诱导PLC的发生。

03 小结和展望

目前，HBV和HCV感染仍然是PLC最重要的危险因素。伴随HBV疫苗的接种、对HBV和HCV感染患者有效的抗病毒治疗以及对病毒性肝炎高危人群的筛查，病毒性肝炎的患病率将会有所下降。肥胖、DM、NAFLD以及过量饮酒等因素是PLC发生的重要危险因素。普及并推广健康的生活方式，加大对NAFLD等代谢性疾病的筛查、预防和治疗，完善PLC监测手段并不断精进治疗策略，将有力地提高我国PLC的防治水平，从而在未来全面降低我国PLC的社会、经济和医疗负担。

然而，目前仍有亟需研究和解决的问题：（1）目前缺乏特异性识别早期PLC的生物标志物及监测手段；（2）缺乏PLC高危人群的简便分层识别工具，如可以研发自我监测的APP；（3）缺乏治疗NAFLD的有效方法。希望在不久的将来能解决上述问题，减轻全球PLC负担。

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