CDD：曹雪涛团队发现可诱导线粒体IRG1促进肝细胞凋亡和随后的肝癌发生

导读：肝癌的发生是由反复的肝细胞死亡和肝损伤引发的，介导细胞死亡和随后的癌变的潜在机制仍有待充分研究。免疫应答基因1 (IRG1)及其酶促代谢物衣康酸(itaconate)已知可抑制髓细胞炎症，目前正在确定其在肝实质肝细胞中的表达。然而，IRG1在肝癌发生中的潜在作用仍然未知。

9月22日，海军军医大学侯晋及曹雪涛共同通讯在《Cell Death & Disease》在线发表题为“Mitochondrial IRG1 traps MCL-1 to induce hepatocyte apoptosis and promote carcinogenesis”的研究论文，研究发现可诱导线粒体IRG1促进肝细胞凋亡和随后的肝癌发生，这为预防肝损伤和HCC提供了机制见解和潜在靶点。

https://www.nature.com/articles/s41419-023-06155-7#Sec8

肝细胞癌（HCC）是最普遍的原发性肝恶性肿瘤，发病率和死亡率都在增加。乙型或丙型肝炎病毒感染、代谢性脂肪肝、黄曲霉毒素B1暴露和过量饮酒是HCC癌变的主要危险因素。HCC的病理生理学由多步骤过程组成，积累的证据支持细胞死亡与肝癌发生之间有着千丝万缕的联系。在健康的肝脏中，大多数肝细胞处于静息期，没有明显的细胞死亡。这种静息状态可能被病毒、代谢、毒性或免疫损伤破坏，从而诱导肝细胞死亡。反复的肝细胞死亡导致剩余肝细胞的代偿性增殖，最终可能引发肝癌发生。因此，过度的肝细胞死亡被认为是急性和慢性肝病的关键驱动因素，也是疾病结局的重要决定因素。因此，细胞死亡、肝损伤和随后的肝癌发生的机制需要进一步深入研究。

为了研究IRG1在肝癌发生中的潜在作用，我们采用化学致癌物二乙基亚硝胺（DEN）诱导的HCC小鼠模型，发现DEN给药显著增强了肝细胞中IRG1的表达，肝IRG1的敲除显著抑制了DEN诱导的HCC，表明IRG1在肝癌发生中的潜在肿瘤促进作用。因此，本研究重点探讨了肝IRG1在肝细胞癌致癌中的作用及其机制，以期为预防肝细胞癌提供机制见解和潜在靶点。

为了研究IRG1在肝癌发生中的潜在作用，我们使用DEN诱导的HCC小鼠模型，并检查了化学致癌物DEN给药时IRG1的表达。DEN在肝脏中mRNA和蛋白质水平上显著增强IRG1表达，在注射后约48小时达到峰值，表明DEN诱导的IRG1处于肝损伤期（图1A，B）。分离原代肝细胞，测定DEN诱导的肝实质细胞IRG1表达（图1C）。此外，使用肝毒性对乙酰氨基酚（APAP），经肝细胞色素P450系统代谢为DEN引起肝损伤，我们发现肝损伤期间肝脏IRG1表达也显著增强。因此，这些数据确定了DEN诱导的肝损伤期间增强的肝IRG1表达，并暗示IRG1在肝癌发生中的潜在作用。

肝细胞中DEN诱导的IRG1促进肝癌发生

然后，我们构建了肝细胞特异性IRG1敲除（Irg1hep-/-）小鼠，并确认了分离的原代肝细胞中耗尽的IRG1表达。使用DEN诱导的肝癌发生小鼠模型，我们发现DEN诱导的HCC被肝细胞特异性IRG1缺乏症显著抑制（图1D，E）。此外，使用STAM肝癌发生模型与链脲佐菌素和高脂肪饮食，这是现有肝癌发生小鼠模型中分子与人HCC最相似的，诱导的HCC在Irg1hep-/-小鼠中也受到显著抑制（图1F，G），并且在STAM诱导过程中肝脏Irg1表达增加。结合肝损伤期间增强的IRG1，我们确定诱导的肝IRG1表达促进了肝癌发生。

在与我们的发现相容的最简单的模型中，我们提出肝细胞中的IRG1表达在肝损伤期间显着增加，并且诱导的IRG1促进肝细胞的凋亡和随后的肝癌发生。在机制上，诱导线粒体IRG1捕获抗凋亡MCL-1以抑制MCL-1与促凋亡Bim之间的相互作用，进而促进Bim的激活和下游Bax的线粒体易位，从而释放细胞色素c以启动内在线粒体凋亡（图7）。总之，我们发现肝损伤期间线粒体中诱导的IRG1是促进肝细胞凋亡和随后肝癌发生的重要机制。

化学致癌物诱导线粒体IRG1促进肝细胞凋亡及后续肝癌发生的工作模型。DEN诱导的线粒体IRG1捕获抗凋亡MCL-1以抑制MCL-1与促凋亡Bim之间的相互作用，进而促进Bim的激活和下游Bax的线粒体易位，从而释放细胞色素c以启动内在线粒体凋亡和随后的肝癌发生。

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41419-023-06155-7#Sec8