不完美的治愈之光？奥希替尼辅助治疗适应症获批的几点思考

2020年4月ASCO年会提前揭盲的ADAURA研究成为该年影响最大的研究之一，而后历经《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表、写入NCCN指南、FDA获批适应症，直至近日NMPA正式批准，最终确立早期肺癌术后辅助靶向治疗的地位，真可谓是一段传奇。

然而，一种新的治疗模式的出现必然伴随着争议和困扰，特别是ADJUVANT研究获得阴性OS结果之后，学术争议愈演愈烈。同时，奥希替尼新适应症的获批也并非EGFR-TKI辅助治疗盖棺定论的终点，而是在临床实践中探索早期肺癌治愈模式一个全新的起点。笔者现就大家关心的热点问题提出自己的见解。

问题一：辅助治疗的主要终点选择DFS还是OS？

毋庸置疑，总生存期（OS）是反映患者生存获益的金标准，因为它定义明确、客观稳健、易于测量、易于解释且测量无偏倚。然而，其缺点在于试验耗时长且需较大样本量，易受交叉和后续治疗影响，并且非癌症死亡的风险会随着时间的增加而增加。

在临床试验的早期阶段使用合理预测临床获益的替代终点，将加快治疗评估，并可能降低药物开发的成本。已有研究证实，在涉及非小细胞肺癌（NSCLC）的辅助化疗研究中，无疾病生存期（DFS）是OS的有效替代终点，但辅助靶向治疗是否可以将DFS作为OS的有效替代终点，目前尚无相关研究。

对于晚期肺癌，治疗的目标是通过减少与癌症相关的症状，从而提高生存率和/或生活质量；而对于早期肺癌，治疗目标则变为提高长期生存率，因此使用OS作为辅助治疗的评判标准似乎最为合适不过。究竟DFS是否可以替代OS作为辅助靶向治疗的替代终点，我们可以从以下三方面进行分析：

一、 后线治疗受多种因素的影响，差异很大

以一个形象的例子来形容，OS和DFS之间的关系有点类似于查询地点1到地点2的用时，最初我们查的时间是在目前路况下的整体用时，也就是OS；但是行驶的过程中路况在不断发生变化，用最初的OS来确定实际的OS是不合理的。如SELECT研究中，厄洛替尼治疗进展后再挑战的患者中部分有效、部分无效，这种后线治疗的差异必然会对OS造成影响。

对这个问题感兴趣的朋友推荐阅读这篇文章：存在后线交叉治疗(cross over)时的总生存OS获益分析

二、肿瘤与其他疾病的发展历程和生物特性差异

最近几年，可手术切除的早、中期肺癌的检出率不断提高。然而，根治性切除术的治愈率仅为50％。未治愈的NSCLC高度活跃，术后易发生复发和/或转移。术后辅助治疗即旨在根除或减少残留的微小病变，从而降低复发风险。

对于监管机构来说，更认可OS作为术后辅助治疗的主要终点；但目前DFS作为OS的早期替代终点受到越来越多临床医生的认可，究其原因可能与下述两点有关：

其一，假如足够长的DFS使得更多肺癌患者生存期超过5年、获得治愈，我们是否还会纠结OS结果？

其二，获得成熟的OS结果需要等8~10年的时间，在这些年中有多少患者可能因错失一种治疗选择而遗憾呢？

尽管如此，需要指出的是，DFS通常指的是从随机分组开始到出现肿瘤复发或由任何原因引起死亡之间的时间，在测量上可能存在较大的误差，即肿瘤“复发“的准确判断会受到随访间隔、是否病理学诊断等多种因素的影响。因此，临床医生在解读DFS结果时需要将这种局限性考虑在内。

三、ADJUVANT研究中辅助靶向与辅助化疗的头对头比较中DFS获益并没有转化为OS获益，这一阴性结果是否会复制到三代TKI药物的身上目前尚无定论。

两项研究虽然都是辅助靶向治疗，但研究设计及解决的临床问题并不相同，研究设计如下图所示。ADJUVANT研究主要探讨辅助靶向治疗是否可以替代辅助化疗作为标准的治疗手段，而ADAURA研究探讨的则是在标准辅助治疗后加入靶向治疗是否可以进一步延长患者的生存。因此，在两项研究结果之间进行比较需要谨慎。

ADJUVANT研究设计

ADAURA研究设计

笔者对于最终得出不同结果的原因有以下猜测：

其一，延长用药时间可能与较好的预后相关。在ADJUVANT研究中，无复发生存曲线在历时2年后呈明显的下降趋势，这可能是因为TKI停药所致。此前曾有两项研究分别以内分泌疗法作为乳腺癌的辅助治疗，以伊马替尼作为胃肠道间质瘤的辅助治疗，发现延长用药时间与较好的预后相关。而ADAURA研究的治疗时长是3年，这一时间长于ADJUVANT研究的2年，更长的治疗时间可能是延长疾病复发或转移的一个重要因素。

其二，一项研究的阴性结果并不能代表其他研究也会出现阴性结果。以曲妥珠单抗为例，FDA批准曲妥珠单抗用于HER-2过表达乳腺癌患者接受标准辅助化疗后的强化治疗也是基于DFS数据，2005年发表在NEJM的中期分析并未展现OS获益。约6年后，一项大型荟萃分析最终确定曲妥珠单抗用作辅助治疗的显着OS获益。随着研究人员开发更好的技术和新的药物来治疗特殊分子突变，我们需要意识到OS可能不是唯一有价值的试验终点。 总得来说，三代TKI药物在降低疾病复发和转移方面的结果喜人，为后期转化为OS获益提供了可能。Adjuvant study needs a lot of patients and patience，距离ADAURA研究的OS成熟结果公布还需要5~6年的时间，与此同时，相信越来越多的真实世界数据会对临床医生关心的问题做一个很好的补充。