Nature：突破！刘如谦团队实现线粒体DNA精准编辑
2020-07-10 MedSci原创 MedSci原创
刘如谦团队描述了一种细菌间毒素，命名为DddA，可以催化dsDNA内的胞嘧啶的脱氨。
细菌毒素代表了一个巨大的生化多样性的宝库，可以重新应用于生物医学领域。这种蛋白质包括一组预测的细菌间毒素的脱氨酶超家族，其中的成员已经被开发在基因编辑技术中得以应用。
因为以前描述的胞嘧啶脱氨酶作用在单链核酸，它们在碱基编辑中的使用需要双链DNA（dsDNA）的解链--例如通过CRISPR-Cas9系统。
到目前为止，线粒体DNA（mtDNA）内的碱基编辑被线粒体中的引导RNA的传递等难题所阻滞。因此，到目前为止，mtDNA的操作一直被限制在线粒体基因组的定向破坏。
最近，刘如谦团队描述了一种细菌间毒素，命名为DddA，可以催化dsDNA内的胞嘧啶的脱氨。研究人员设计了分裂的DddA半体，其单独是无毒和无活性的，直到与可编程DNA结合蛋白结合后两者被拉近。
分裂-DddA半体、转录激活剂样效应器阵列蛋白和尿嘧啶糖苷酶抑制剂的融合导致了无RNA的DddA衍生的胞嘧啶碱基编辑器（DdCBEs），它能以高目标特异性和产品纯度催化人mtDNA中C-G到T-A的转化。
研究人员使用DdCBEs来模拟人类细胞中疾病相关的mtDNA突变，导致呼吸速率和氧化磷酸化的变化。无CRISPR的DdCBEs可以对mtDNA进行精确的操作，而不是通过靶向核酸酶对mtDNA进行切割导致的mtDNA拷贝的消除，对线粒体疾病的研究和治疗具有潜在广泛的意义。
原始出处：
Paul A. Muller et al. Microbiota modulate sympathetic neurons via a gut–brain circuit. Nature (2020).
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