Cell Stem Cell丨同济康九红组揭示非编码RNA调控心肌分化和心脏发育过程的表观遗传机制
2018-05-16 BioArt BioArt
哺乳动物的心脏发育是一个多阶段且受到严格调控的复杂过程，受到多种转录因子、染色质调控分子和信号分子在不同时间和空间上的共同精确控制，倘若此过程中的基因调控网络受到影响或中断都将导致心脏疾病的发生。因此，深入了解心肌分化和心脏发育过程中转录调节网络至关重要。胚胎干细胞作为一类能够在体外培养且具有完整发育全能性的细胞，是解析细胞命运决定和个体发育机制的重要工具。基于成熟的心肌细胞体外定向分化技术，使得
哺乳动物的心脏发育是一个多阶段且受到严格调控的复杂过程，受到多种转录因子、染色质调控分子和信号分子在不同时间和空间上的共同精确控制，倘若此过程中的基因调控网络受到影响或中断都将导致心脏疾病的发生。因此，深入了解心肌分化和心脏发育过程中转录调节网络至关重要。胚胎干细胞作为一类能够在体外培养且具有完整发育全能性的细胞，是解析细胞命运决定和个体发育机制的重要工具。基于成熟的心肌细胞体外定向分化技术，使得我们在体外研究心脏的发生发育过程成为可能，将有利于更好的理解心脏发育中的调控机制。
体外心肌定向分化过程中，胚胎干细胞首先分化成中胚层细胞，再经历细胞命运特化过程后形成心肌中胚层细胞以及心肌前体细胞，并最终形成具有自主搏动能力的心肌细胞。T-box转录因子Eomesdermin（Eomes）是起始心肌中胚层细胞分化的重要调控分子，主要通过诱导心肌中胚层基因的高表达，但其如何实现转录调控的机制仍不清楚。研究显示Mesp1是Eomes参与心肌中胚层分化的重要下游基因，其能够抑制调控早期中胚层和内胚层基因的表达，在中胚层向心肌胚层的转变过程中扮演了重要角色，但目前Eomes如何精确调控Mesp1基因的机制尚不清晰。
2018年5月11日，同济大学生命科学与技术学院康九红教授课题组在Cell Stem Cell杂志在线发表了题为 A Linc1405/Eomes Complex Promotes Cardiac Mesoderm Specification and Cardiogenesis 的研究成果。该文章着重揭示了胚胎干细胞向心肌细胞分化过程中基因间长链非编码RNA（lincRNA1405）通过联合转录因子以及表观修饰分子，实现精确调控下游心肌特化关键转录因子表达的重要机制。
近年来，长链非编码RNA（lncRNA）的研究已极大地丰富了我们对于复杂的基因表达调控网络的认识。
在最新的这项研究中，研究人员发现了一条转录来自于Eomes基因邻近区域且表达于胚胎心脏的lincRNA（linc1405），其能够显着影响胚胎干细胞向心肌细胞分化的能力。进一步研究发现，在中胚层细胞分化阶段，linc1405能够结合Eomes蛋白并依赖于Eomes发挥其调节心肌分化进程的作用。研究还发现linc1405能够介导组蛋白甲基化修饰复合物TrxG组分WDR5和组蛋白乙酰化酶GCN5形成新型的转录调控复合物结合到Eomes下游Mesp1基因的增强子区，引起Mesp1基因增强子区域表观修饰环境（包括组蛋白甲基化和乙酰化水平）的改变，进而影响转录起始复合物在Mesp1基因转录起始位点的组装，调节Mesp1的转录表达（下图）。
此外，研究人员还确认了linc1405的第二个Exon是其介导转录因子Eomes和组蛋白修饰分子相互作用，并识别Mesp1基因增强子区，进而调节Mesp1表达和心肌细胞分化的关键功能片段。更重要的是，研究人员还发现linc1405和Eomes、表观修饰分子WDR5和GCN5共同存在于小鼠胚胎的原条区域，而且缺失linc1405的第二个Exon的小鼠心脏在心室壁厚度LVW、室间隔厚度IVS、心脏射血分数EF和短轴缩短率FS相较于对照组都出现了明显的不足，由此表明linc1405的缺失显着损害了小鼠的心脏发育和心脏功能。
总的来说，该研究发现了一条对小鼠心脏正常发育密切相关的lincRNA分子，并揭示了其重要的体外机制和体内功能。这一由lincRNA主导形成调控复合物的机制的阐明，将能够显着增加转录因子与表观修饰调控之间相互作用关系的复杂性和表观调控特异性，完善对心肌分化中的表观调控网络的认识，也为全面阐释心脏发生发育过程的分子作用关系提供更多的线索和依据。
据悉，同济大学生命科学与技术学院康九红教授为本文的通讯作者。郭旭东博士和博士研究生徐焱鑫为本文的共同第一作者。
原始出处：
Guo X, Xu Y, Wang Z,et al.A Linc1405/Eomes Complex Promotes Cardiac Mesoderm Specification and Cardiogenesis.Cell Stem Cell. 2018 May 3. pii: S1934-5909(18)30175-9. doi: 10.1016/j.stem.2018.04.013. [Epub ahead of print]
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