Genome Biology：南京医科大学发现可作为胃癌治疗潜在靶标的新型LncRNA
2018-10-12 水成文 BioWorld
近日，南京医科大学德伟等人在Genome Biology杂志发表题为：A novel long noncoding RNA HOXC-AS3 mediates tumorigenesis of gastric cancer by binding to YBX1的研究论文（图1），发现一个新的LncRNA-HOXC-AS3在胃癌组织中显著高表达，并证实HOXC-AS3通过与转录因子YBX1结合，从而
最近，越来越多的证据表明LncRNA在人类肿瘤发生中起到重要作用。然而，LncRNA在人胃癌中的功能仍然很大程度上未知。
近日，南京医科大学德伟等人在Genome Biology杂志发表题为：A novel long noncoding RNA HOXC-AS3 mediates tumorigenesis of gastric cancer by binding to YBX1的研究论文（图1），发现一个新的LncRNA-HOXC-AS3在胃癌组织中显着高表达，并证实HOXC-AS3通过与转录因子YBX1结合，从而介导胃癌发生。
胃癌是全球癌症相关死亡的主要原因之一，也是东亚地区最常见的胃肠道恶性肿瘤。对大多数患者来说，胃癌被确诊时往往已经是晚期并伴有恶性增殖，晚期患者预后很差。因此，需要进一步的研究来发现和开发胃癌诊断和治疗的有效生物标志物和靶标。
迄今为止，胃癌研究主要集中在编码基因，然而，蛋白质编码序列在人类基因组中的占比不到2％。长链非编码RNA（LncRNA）已被证实在多种肿瘤中起关键作用，这其中当然也包括胃癌，但LncRNA影响肿瘤发生的生物学机制尚未得到很好的表征。
1、通过分析胃癌RNA表达谱分析数据鉴定HOXC-AS3
通过胃癌RNA表达谱分析发现HOXC-AS3在胃癌组织中显着高表达，分析来自TCGA的胃癌LncRNA RNA-seq数据，HOXC-AS3依然高表达。
2、H3K4me3和H3K27的增加乙酰化激活HOXCAS3，导致HOXCAS3在人类GC组织中上调并且与预后不良相关
HOXC-AS3在GC中经常增加。组蛋白修饰异常，启动子的组蛋白位点H3K4me3和H3K27Ac的增加可部分解释HOXC-AS3的显着激活。
3、在体外细胞实验中，HOXC-AS3调节胃癌细胞增殖和迁移
过表达HOXC-AS3会促进细胞S期进展，敲低HOXC-AS3会显着诱导胃癌细胞凋亡。
4、在体动物实验中，HOXC-AS3调节体内胃癌细胞增殖和迁移
通过shRNA慢病毒构建敲低HOXC-AS3胃癌细胞稳转株，通过裸鼠成瘤实验，与对照组相比，敲低HOXC-AS3后，瘤体明显更小。尾静脉注射敲低HOXC-AS3胃癌细胞稳转株，与对照组相比，敲低HOXC-AS3后，肺转移更少。
5、HOXC-AS3与YBX1相互作用
通过三次独立的RNA pull-down实验，发现HOXC-AS3与YBX1相互作用。RIP实验进一步证实了这一点。YBX1是已知在肿瘤中由重要作用的转录因子，因此，HOXC-AS3可能是通过结合YBX1进而影响其他基因的转录，从而调控胃癌发生。
6、大量与细胞增殖、迁移相关的基因通过HOXC-AS3和YBX1的相互作用调控
敲低HOXC-AS3 / YBX1后，多个与细胞增殖、迁移相关基因表达被抑制，YBX1是通过与靶基因的启动子区域结合来调节基因转录，通过ChIP实验证实，敲低HOXC-AS3后，YBX1与大多数调节基因启动子之间的结合减弱。表明HOXC-AS3可能通过调节YBX1与其靶基因启动子区域之间的关联来发挥调控作用。
7、HOXC-AS3调节HDAC5的表达
肿瘤细胞中HDAC5的异常激活导致多种基因的失调，这些基因主要参与增殖、迁移和血管生成的调节。HDAC5是HOXC-AS3和YBX1的共同靶标，HOXC-AS3敲低后，HDAC5表达倍数发生显着变化。
HDAC5在60对胃癌组织中显着上调，进一步分析表明HOXC-AS3与胃癌组织中HDAC5的表达呈正相关。敲低HOXC-AS3后，HDAC5蛋白随之降低。敲低YBX1会逆转因HOXC-AS3对HDAC5的增加。此外，敲低HDAC5会抑制胃癌细胞增殖和迁移，敲低HDAC5会逆转HOXC-AS3对胃癌细胞的生长和迁移促进作用。
这些结果证明HOXC-AS3至少部分通过调节HDAC5表达发挥其功能。
总之，异常的组蛋白修饰介导的新型LncRNA HOXC-AS3的激活通过与YBX1的相互作用，进而激活大量基因的转录，促进胃癌细胞增殖和迁移。论文中的数据揭示了HOXC-AS3在胃癌发生中的作用，并且可能提供使用HOXC-AS3作为胃癌患者的潜在生物标志物和治疗靶标的策略。
原始出处：
Zhang E， He X， Zhang C， et al. A novel long noncoding RNA HOXC-AS3 mediates tumorigenesis of gastric cancer by binding to YBX1[J]. Genome biology， 2018， 19(1)： 154.
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