JAMA Oncology：PD-1新辅助治疗局晚dMMR结直肠癌，效果惊人!

结直肠癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一。绝大多数结直肠癌伴有染色体不稳定表现，其中约15%的结直肠癌以DNA的错配修复缺陷（dMMR）为特征。近日，《美国医学会杂志-肿瘤学》（JAMA Oncology）发表了一篇重磅综述。该综述指出，越来越多的证据表明，在新辅助治疗（即在手术前进行的抗肿瘤治疗）中应用免疫检查点抑制剂（如PD-1单抗）或能显著改善dMMR结直肠癌患者的临床结局。

综述强调，在局晚期dMMR直肠癌患者中，新辅助免疫检查点抑制剂治疗不仅具有显而易见的优势，且有望使患者豁免后续的放化疗或手术治疗，帮助患者实现结直肠器官的保留。

截图来源：JAMA Oncology

综述指出，DNA错配修复是维持人体遗传物质稳定的一种重要机制，其功能缺陷会增加多种类型恶性肿瘤发生的可能性。既往研究显示，dMMR可导致结直肠癌微卫星不稳定性（MSI）、肿瘤突变负荷（TMB）、突变衍生的新抗原水平升高。此外，结直肠癌分期越晚，dMMR患病率越低：Ⅱ期结直肠癌中dMMR约占15%~18%；Ⅲ期结直肠癌中dMMR约占11%；Ⅳ期结直肠癌中dMMR约占4%~5%。

需要指出的是，约有三分之二的dMMR结直肠癌为散发性结直肠癌（即与遗传因素无关），其余dMMR结直肠癌则主要表现为Lynch综合征（由错配修复缺陷基因，如MLH1、MSH2、MSH6或PMS2等的胚系突变引起的一种遗传性结直肠癌）。散发性dMMR结直肠癌通常在老年人群（女性患者占多数）中更为高发。与Lynch综合征相类似，散发性dMMR结直肠癌多位于右半结肠且分化较差。

高风险Ⅱ期和所有Ⅲ期dMMR结直肠癌的标准治疗方案为前期手术切除，序贯单纯氟尿嘧啶辅助治疗或氟尿嘧啶联合奥沙利铂辅助治疗。考虑到单纯手术治疗已经预后极佳，因此绝大多数Ⅱ期dMMR结直肠癌或可不进行辅助化疗；与此相对的是，所有Ⅲ期dMMR结直肠癌患者均应接受氟尿嘧啶联合奥沙利铂辅助治疗（氟尿嘧啶联合奥沙利铂可延长这部分患者的总生存期和无病生存期）。

既往研究证实，dMMR是一种与免疫检查点抑制剂疗效相关的预测性标志物。例如：KEYNOTE-177试验的结果显示，帕博利珠单抗（一种PD-1单抗）在转移性dMMR结直肠癌的一线治疗中要优于化疗。免疫检查点抑制剂可为转移性dMMR结直肠癌患者带来较高的持续缓解率，这一结果促使研究人员在早期dMMR结直肠癌（传统标准治疗方案为化疗）中进一步评估了这类药物新辅助治疗的疗效。

支持在早期（Ⅱ期或Ⅲ期）dMMR结肠癌患者中开展新辅助治疗研究的另外一项依据是FOxTROT试验。FOxTROT试验的结果显示：同样是接受6周FOLFOX方案（包括亚叶酸钙、氟尿嘧啶和奥沙利铂）新辅助化疗，并序贯手术和辅助化疗，dMMR患者与错配修复功能完整（pMMR）的患者相比肿瘤消退率显著更低（7% vs. 23%；P<0.001）。

总体而言，基于免疫检查点抑制剂在转移性结直肠癌中的可观疗效，以及早期结直肠癌新辅助化疗的观察性结果，研究人员在早期dMMR结直肠癌患者中开展了一些新辅助免疫治疗的小型研究，其中一些研究获得了较高的病理学完全缓解率数据。

综述指出，NICHE-1是评估结肠癌患者接受新辅助免疫检查点抑制剂治疗的“首个”前瞻性试验。该试验在探索性阶段纳入了dMMR和pMMR患者（包含可切除Ⅰ~Ⅲ期dMMR患者），新辅助免疫治疗方案为伊匹木单抗联合纳武利尤单抗。接受新辅助免疫治疗后，患者在研究入组后的6周内进行手术切除。分析结果显示，患者的主要病理缓解（残存活肿瘤细胞比例≤10%）率高达97%；病理学完全缓解（病理上未见残留的存活肿瘤细胞）率高达69%。

值得一提的是，NICHE-1试验中位随访25个月的观察结果显示，所有dMMR结肠癌患者的无复发生存率（RFS）为100%。基于NICHE-1试验的成功探索结果，研究人员接着开展了NICHE-2研究。NICHE-2研究在更大队列人群（112例可切除、非转移性dMMR结肠癌患者）中评估了新辅助免疫治疗（伊匹木单抗+纳武利尤单抗，入组后6周内进行手术切除）的疗效。分析结果显示，患者的主要病理缓解率高达95%；病理学完全缓解率高达67%。NICHE-2研究中位随访13个月的结果显示，患者的RFS率为100%。目前NICHE-2研究正在继续对患者进行随访。

在2期PICC研究中，34例临床Ⅱ~Ⅲ期dMMR结直肠癌患者（28例为结肠癌）接受了为期3个月的特瑞普利单抗（一种PD-1单抗）新辅助治疗，然后接受手术。其中，28例结肠癌患者被随机分配接受特瑞普利单抗单药治疗，或特瑞普利单抗与塞来昔布（一种COX-2抑制剂）的联合治疗。

分析结果显示，在整体（34例）结直肠癌患者队列中，单药治疗组和联合治疗组分别有65%和88%的患者在手术时达到病理学完全缓解。基于研究者判断，所有患者均继续接受额外3个月的特瑞普利单抗辅助治疗，中位随访14.9个月的观察结果显示，患者RFS率为100%。

新辅助治疗（以氟尿嘧啶为基础的化疗联合放疗）序贯手术的新辅助治疗是局晚期直肠癌患者的标准治疗方案。目前研究人员已经在dMMR局晚期直肠癌患者中评估了免疫检查点抑制剂新辅助治疗的疗效，其中包括一项前瞻性2期研究（纳入30例Ⅱ~Ⅲ期直肠癌患者，新辅助免疫治疗药物为PD-1单抗dostarlimab）。

该研究中位随访12个月的分析结果显示，14例完成6个月dostarlimab治疗的患者均实现完全临床缓解。需要关注的是，12个月的随访评估结果显示，通过新辅助免疫治疗实现临床完全缓解的这14例患者，后续均不需要接受化疗、放疗或手术。

针对3家医院73例dMMR结直肠癌（48例结肠癌、18例直肠癌、7例结直肠同步原发性肿瘤；其中66%为临床T4a/T4b原发性肿瘤）患者的回顾性病例分析结果显示，中位随访4个月后，接受新辅助免疫治疗（PD-1单抗单药、PD-1单抗联合CTLA-4单抗或PD-1单抗联合化疗）的患者中，有68%接受了后续手术治疗，其中有98%实现R0切除（即显微镜下确认切缘阴性），病理学完全缓解率达到了56%。中位随访17.2个月的结果显示，接受手术治疗的患者未出现疾病复发。

此外，单中心系列病例（纳入32例早期dMMR结直肠癌患者；包括24例结肠和8例直肠原发性肿瘤）的分析结果，同样支持PD-1单抗单药新辅助治疗的有利结局。

研究中患者接受的新辅助免疫治疗药物包括帕博利珠单抗、信迪利单抗以及替雷利珠单抗。分析结果显示，3例局晚期直肠癌患者（后续未接受手术切除）实现临床完全缓解；其他患者接受了R0切除并接受了术后PD-1单抗单药治疗；有86%的患者出现主要病理缓解，76%的患者出现病理学完全缓解。值得一提的是，PD-1单抗辅助治疗纳入了7例手术时有残余存活肿瘤细胞的患者，但是中位随访14个月后，整个队列未有患者出现疾病复发。