儿童安全用药，药物基因保驾护航

背景

儿童是成人的“起点”，但不是“缩小版”，相较于成人，身体各个脏器正处于生长发育阶段，肝肾功能尚未健全，儿童群体药代动力学和药效动力学与成人存在显著差异。药物在体内代谢慢，将造成药物在体内积聚，严重的便会引起药物中毒。更可怕的是，用药不当可能对机体造成永久性的损伤。

另外，随着药物基因组学研究的进一步深入，越来越多的“基因—药物”规则得到阐明，其积极影响也被逐渐揭示，药物基因组学在临床的应用也更为广泛。因此，针对于儿童个体，依据药物相关基因信息指导进行个体化用药，提高用药安全性和有效性是很有必要的。

儿童用药现状

据权威数据统计，2015 年，儿科门急诊人数达2-5 亿人次，占全国总门急诊人数的9.6%。患病儿童人口占我国总患病人口数的19.25%。但与之相反的是，儿童药物的销售额仅占我国整个医药市场的3%，就算是在国内一线大都市，儿童专用药物销售额也只占了4.1%。其主要的原因是，大量的儿童患者在使用未注明儿童用法用量、未进行过系统性儿科临床研究的成人药！

根据《2016儿童用药安全调查报告》

1. 每年大约有3万名儿童因用药不合理致聋，死于不合理用药的人群中，儿童占比高达32%；
2. 我国儿童用药不良反应发生率为12.9%，将近成年人的2倍；
3. 新生儿用药不良反应发生率高达24.4%，将近成年人的4倍；
4. 临床接诊的中毒儿童中，因药物中毒的比例从2012年的53%上升到2014年的73%，0-14岁儿童的药物中毒占比最大,占64.0%。

导致以上现象，主要是儿童用药存在以下几个现实的问题：

1.儿童剂型占比不足

2017年国家食品药品监督管理总局相关数据显示，我国3500多种化学药品制剂中，供儿童专用的不足60种。国内市场90%的药物没有适用于儿童的剂型，多数是成人药的“减量版”，“成人药儿童用”成为普遍现象。儿童脏器和身体机能尚不成熟，不同年龄段儿童的身高、体重、体表面积、组织器官、内脏功能等差别较大，对药物的代谢以及所患疾病与成人相比存在差异。由于用药规格不全、剂型少，造成临床上不得不将成人剂型规格的药品分割后用于儿童，导致药效下降、剂量不准确、药物被污染等一系列问题。

2.周期长 利润低 企业研发动力不足

研发难度大，产品利润低，是难吸引药品生产企业生产研发的主要原因之一。儿童用药规格小，剂量准确性要求高，剂型和顺应性个体化明显，临床试验实施难度大，但同时定价没有优势、成本高、投入大，导致很多企业不愿意投入财力或精力。

3.儿童不合理用药现象普遍

当孩子出现感冒、咳嗽、发热等常见病症时，家长们通常选择自行前往药店购买药物，在用药给药方面缺乏规范指导，存在较大的盲目性；国内某些医院的儿童抗菌药物使用率高达90%-98%，其中近半数为不合理用药，当然在国际上也存在类似现象。

4. 药品说明书儿童用药信息不规范或缺失，以及儿童用药上市后监测与评价不足

药物基因与儿童安全用药

研究发现，大部分的药物是通过肝脏中的细胞色素P450家族酶（CYP450）代谢。而这种酶存在广泛的基因多态性和表型多态性，使其对各种药物的代谢存在个体差异。最近一些研究已经明确婴儿期、儿童期和青少年期对药物半衰期具有显著差异。CYP3A4是肝脏和小肠中表达最丰富的CYP酶。CYP3A4在出生时活性极低，在第1个月达到成人活性的30％-40％，在第6个月达成人水平；在1-4岁超过成人（120％），在青春期后降至成人水平。

某些药物代谢酶较早达到接近成人的水平，其基因多态性导致变异的影响比发育因素的影响更大，如CYP2D6、CYP2C19。

1. 一项对6-17岁儿童的研究显示，用于治疗注意力缺陷（ADHD）的托莫西汀，经剂量校正后的曲线下面积（area under curve，AUC）随不同 CYP2D6 基因型而相差达29.6倍；

2. 曲马多及哌甲酯药效均与代谢酶CYP2D6基因相关。儿童CYP2D6酶活性普遍较低，导致曲马多代谢率降低；正常及较慢代谢者可根据镇痛效果适当增加曲马多剂量，但超快代谢者需警惕不良反应，可减少30%剂量或更换其他药物；

3. 对于哌甲酯，若CYP2D6为慢代谢者，儿童发生锥体外系反应风险增加，是神经阻断剂恶性综合征的高危人群，因此应适当下调剂量（一般为常规剂量的50%左右）。而对于超快代谢者则易导致治疗失败。

这三个例子均提示在患儿用药治疗中，药物基因与药物药效或不良反应息息相关。

药物基因检测应用于儿童安全用药

当对儿童进行药物治疗时，不能将儿童视作缩小版的成人，儿童有其自身独特的起始剂量与毒性范围，基因不同决定了每个孩子对药物代谢能力的强弱，并且直接影响药物疗效和毒副作用。因此，为了杜绝药物性悲剧的再次发生，改变传统的用药模式，采用个体化用药是解决这一问题的主要方法之一。

● 研究表明，细胞色素P450家族酶CYP2C19表现为遗传高度多态性，野生型CYP2C19*1等位基因编码正常功能的CYP2C19酶，CYP2C19*2和*3为该基因弱代谢型的主要变异体，这两个等位基因的变异可引起药物代谢明显减弱，而CYP2C19*17突变显著升高了酶活性，是一种快速代谢基因型，由于CYP2C19基因的多态性，患者间血药浓度差异很大。

范例一：

质子泵抑制剂（PPIs）具有强力抑酸作用，临床上常用于消化道溃疡性疾病，但是儿童中的应用目前仍缺乏合理使用依据，存在适应证不明确、用药剂量及疗程不规范等问题。儿童因生长发育未完成及代谢器官未成熟等多种因素，不同PPIs的代谢及药理效应与成人差异明显。

《儿童质子泵抑制剂合理使用专家共识（2019）》建议：用于儿童H.pylori 感染根除治疗时，除了考虑抗生素耐药问题，还要考虑基因多态性对PPIs的影响，对CYP2C19*基因多态性的超快代谢型（UM）或快代谢（RM/EM）的患儿，推荐使用受肝药酶P450影响较小的PPIs如埃索美拉唑或雷贝拉唑。

范例二：

伏立康唑是一种三唑类抗真菌药，抗菌谱广，抗菌作用强，常作为侵袭性真菌重症感染的一线用药，其主要通过CYP2C19进行代谢，因其基因多态性，导致个体间血药浓度差异很大。

临床药物基因组学实施联盟(CPIC)基于CYP2C19基因型的伏立康唑治疗小儿患者的剂量建议：

• 超快速代谢和快速代谢基因型的患者中，标准剂量下伏立康唑浓度达到治疗性伏立康唑浓度的可能性很小，需选择一种不依赖CYP2C19 代谢的替代药物作为主要治疗药物，如异戊伊沙、脂质体两性霉素B或泊沙康唑。

• 弱代谢者，伏立康唑的血药浓度较高，可能增加不良事件发生的风险，需选择一种不依赖CYP2C19代谢的替代药物作为主要治疗药物，如伊沙康唑、脂质体两性霉素B或泊沙康唑。根据临床建议，如果伏立康唑被认为是最合适的药物，对于代谢较差的患者，应给予伏立康唑低于标准剂量为宜，并仔细监测血药浓度。

总结

不同个体药物在体内的吸收、分布、代谢以及排泄均有不同的表现，药物在体内吸收与代谢受到多种酶的共同调控，基因型的不同可导致药物作用效果的差异，构建儿童个体化给药方案是未来临床药学的发展趋势。基因检测的意义主要在于：评价药物代谢及药物效应上的个体差异及可能的不良反应，制定科学合理的用药策略，降低不合理用药对儿童的伤害，提高治疗效果，减少不必要的医药开支。

根据个体遗传结构差异，选择合理处方，实现量体裁衣式的个体化用药方式，将成为未来儿童安全用药的保障。

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