Nature：H7N9禽流感特效药Eritoran

日前，美国马里兰大学医学院的研究人员在《自然》（Nature）发表的一篇论文披露，他们首次发现一种称为“Eritoran”，原本用于治疗脓毒症的药物可以使感染了致死量H7N9禽流感病毒的老鼠有保护作用，能够改善其临床症状，减轻肺损伤，降低死亡率。Eritoran是一种称为类Toll受体4(TLR4)的免疫蛋白的合成抑制剂。这个可能是人类在未来阻断禽流感一种新的思路。

全球每年发生的流感高达300万至500万例，造成25万至50万人死亡。截至5月1日止，H7N9致命性流感在我国已造成127人感染，共有27人死亡。

该药由美国波士顿的Eisai公司研发，系Toll样受体4（TLR4）的人工合成拮抗剂，又叫E5564，尚无中文名，其化学名称是3-O-葵基-2-脱氧-6-O-[2-脱氧-3-O-[(3R)-3-甲氧基葵基]-6-O-甲基-2-[[(11Z)-1-氧代-11-十八烯基氨基]-4-O-磷酰基-β-D-吡喃葡萄糖基]-2-[(1,3-二氧代十四烷基)氨基]α-D-吡喃葡萄糖-1(二氢磷酸)。

早前的研究已证实，流感病毒引起的急性肺损伤是由TLR4介导免疫反应的结果，即宿主产生的氧化磷脂刺激TLR4引起的炎症。那些不能经由TLR4传达信号的小鼠（表型——无TLR4；基因型——tlr-/-）不会死于高致病性流感病毒感染。新研究则发现，被高剂量致命性流感病毒感染6天后的小鼠服用Eritoran，仍能改善临床症状，减少肺损伤，并最终降低死亡率，而现有抗病毒药物必须在感染后2天内服用才有效。

Eritoran的作用机理是下调细胞因子表达、减少氧化磷脂转导和降低病毒载量（滴度）。在此过程中，Eritoran还需要CD14及TLR2的协作才能发挥保护作用，CD14首先与Eritoran结合，然后抑制配基结合MD2，从而切断TLR信号转导，阻断流感及其他感染引起的炎症。

目前，抗流感主要有两种方法，一是注射流感疫苗，二是服用抗病毒药。可是，流感疫苗的研制不太及时，而且要经常更新，而患流感的人不一定会去医院，也就容易耽误治疗良机。更重要的是，现有的常规抗病毒药对流感病毒的治疗效果并不好。因此，将Eritoran这个“老药新用”，即使未能及时服药，只要后来补服，就不至于使患者病情恶化，更不会因患流感而死亡。

There is a pressing need to develop alternatives to annual influenza vaccines and antiviral agents licensed for mitigating influenza infection. Previous studies reported that acute lung injury caused by chemical or microbial insults is secondary to the generation of host-derived, oxidized phospholipid that potently stimulates Toll-like receptor 4 (TLR4)-dependent inflammation1. Subsequently, we reported that Tlr4−/− mice are highly refractory to influenza-induced lethality2, and proposed that therapeutic antagonism of TLR4 signalling would protect against influenza-induced acute lung injury. Here we report that therapeutic administration of Eritoran (also known as E5564)—a potent, well-tolerated, synthetic TLR4 antagonist3, 4—blocks influenza-induced lethality in mice, as well as lung pathology, clinical symptoms, cytokine and oxidized phospholipid expression, and decreases viral titres. CD14 and TLR2 are also required for Eritoran-mediated protection, and CD14 directly binds Eritoran and inhibits ligand binding to MD2. Thus, Eritoran blockade of TLR signalling represents a novel therapeutic approach for inflammation associated with influenza, and possibly other infections.