王建祥：重视急性白血病非血液学表现的临床诊治
2012-04-10 田磊磊 中国实用内科杂志
作者：中国医学科学院血液学研究所 王建祥 前言 急性白血病( AL) 是一组起源于造血干细胞的恶性克隆性疾病，其临床表现与白血病细胞大量增殖并蓄积于骨髓导致正常造血受抑及白血病细胞浸润其他组织器官有关，症状的缓急主要取决于白血病细胞在体内增长蓄积的速率和程度。化疗是彻底清除体内白血病细胞使正常造血功能得以恢复的最主要手
作者：中国医学科学院血液学研究所 王建祥
前言
急性白血病( AL) 是一组起源于造血干细胞的恶性克隆性疾病，其临床表现与白血病细胞大量增殖并蓄积于骨髓导致正常造血受抑及白血病细胞浸润其他组织器官有关，症状的缓急主要取决于白血病细胞在体内增长蓄积的速率和程度。化疗是彻底清除体内白血病细胞使正常造血功能得以恢复的最主要手段，但目前常用的化疗药物大多有抑制造血功能的不良反应，且对肝、肾、胃肠道等脏器有毒性作用。由于AL疾病本身和(或) 化疗药物毒性反应导致诊断及治疗过程中部分患者症状复杂且不典型，可以某一脏器损害或某一局部症状为突出表现，特别是以少见部位的浸润、局部的感染和出血等非血液学系统表现为主，而贫血等全身症状不明显者极易引起误诊以致延误治疗。
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王建祥，教授、博士生导师。中国医学科学院血液学研究所副所长、白血病中心主任。兼任中华医学会血液学分会副主任委员，《中华血液学杂志》主编。主要从事白血病的临床与基础研究，获得国家杰出青年基金及5 项国家自然科学基金资助。在PNAS、Leukmeia、Cancer Res 等SCI 杂志发表论文50 余篇。 |
1 发热和感染
约半数以上的急性白血病患者以发热起病，当体温超过38. 5℃时常常由感染引起[1-3]化疗后的骨髓抑制期感染也很常见。中性粒细胞数量减少及功能缺陷、自身免疫功能低下且化疗加重免疫紊乱、皮肤黏膜屏障功能破坏、长期使用广谱抗生素致使菌群失调是引起感染的主要原因。感染部位多样，以呼吸、消化及泌尿道的开放部位为主，可迅速发展为血流感染。咽颊炎、口腔炎最多见，肺部感染及肛周感染也很常见，肛周感染可发展为肛周脓肿。皮肤感染很少化脓，但易形成蜂窝织炎。胃肠道感染常是血流感染的主要来源。泌尿系统感染时尿路刺激症状多不明显，当白细胞(WBC)＜0. 1 × 109/L时，极少数患者有脓尿。发病早期，感染常由革兰阳性球菌如粪链球菌、金黄色葡萄球菌或表皮葡萄球菌引起; 治疗期间则以革兰阴性杆菌( 大肠埃希菌、假单胞菌及肺炎克雷伯菌等) 为主; 真菌感染常发生在长期反复抗生素治疗后，少数发生于病程早期，以念珠菌、曲霉菌和毛霉菌多见。结核复发也有报道，还可见单纯疱疹、带状疱疹及巨细胞病毒等病毒感染。病史、感染部位及既往用药情况对判断病原微生物及早期经验治疗有一定帮助。
2 出血
约62%急性白血病患者死于出血[2]，血小板(PLT) 减少是引起出血最重要的原因，以皮肤淤点淤斑及牙龈出血最常见，可有鼻出血及月经过多，也可见消化道、呼吸道、泌尿道、眼底及颅内出血，眼底出血可致失明，颅内出血常突然致命。PLT＞20 ×109/L有严重出血者常提示有凝血障碍、血管壁损伤、抗凝物质增多等其他机制参与出血[3]。有出凝血功能异常时，大片淤斑及血疱易见，消化道、泌尿道等内脏出血及颅内出血多见，尤其弥散内血管内凝血( DIC) 常见于急性早幼粒细胞白血病(APL)。血管壁损伤多由白血病细胞浸润所致，肺部真菌感染患者化疗后恢复期出现咯血亦常因血管壁损伤所致。部分细菌感染时释放有抗凝作用的内毒素可加重出血。
3 淋巴结和肝脾肿大
初诊时ALL患者62. 2%有淋巴结肿大，常见为浅表淋巴结肿大，部分ALL患者可有纵膈淋巴结和(或)胸腺肿大，严重者可引起气管、颈静脉、上腔静脉压迫等症状; AML患者淋巴结肿大较少见。肝、脾肿大可见于70%的ALL及50%的AML患者，AML中尤以M4、M5更为常见，肝脾肿大可引起食欲减退、腹胀、乏力等症状，部分患者因此至消化科就诊而发现本病。原发性AL的肝脾肿大一般为轻、中度肿大，脾肿大显著者应考虑继发于骨髓增殖性肿瘤。
4 中枢神经系统浸润
ALL的中枢神经系统浸润明显多于AML，儿童多于成人。中枢神经系统白血病(CNSL) 以蛛网膜及硬脑膜浸润最多见，分别为82%及78. 6%，其次为脑实质(62%)、脉络丛( 42%) 及脑神经(22%) ，既可发生于白血病活动期，又可发生于白血病缓解期[2]。约有2%的急性白血病患者初诊时有中枢神经系统累及，如未进行CNSL的预防，约70%的ALL、30%～50%的AML 患者可出现CNSL，AML中尤以M4、M5 多见[4]。轻者可无症状或仅有轻微头痛，重者可出现头痛加剧、喷射性呕吐、视物模糊或精神改变，甚至发生脑疝，出现呼吸和心血管中枢抑制等症状。脑脊液检查可见压力增高，白细胞数和蛋白质增加，糖和氯化物可减低，还可能检出白血病细胞(尤其脑脊液流式检测)。此外，白血病细胞浸润蛛网膜影响脑积液循环，可引起颅内压增高和交通性脑积水。白血病细胞脑膜浸润多为弥漫性，偶可因形成髓系肉瘤引起相应的压迫症状。神经根周围浸润可致脑神经麻痹，多见于ALL患者，尤以三叉神经及面神经损害较多见，可表现为面肌无力，迅速面瘫。视神经浸润可表现为视盘水肿、眼痛和视物模糊，或突然单眼失明。视网膜浸润可导致盲点出现，视力受损，通过眼底检查即可诊断。脑神经浸润多见于外周血原始细胞显著增高者，其脑脊液可找不到白血病细胞，但MRI或CT可见神经鞘增厚，提示白血病细胞浸润，及时局部放疗及降低WBC可避免脑神经功能丧失。外周血原始细胞显著增高(＞50×109/L)时易发生颅内白血病细胞淤滞[1]，多见于AML和CML急变者，大量白血病细胞在小血管以及血管周围的脑实质中聚集，导致小血管阻塞以及出血梗死，常发生在大脑半球，临床表现类同脑血管意外，患者可有头痛、轻瘫，迅速进入昏迷，常致死亡。
5 骨和关节疼痛
骨、关节症状在ALL(11%) 多于AML(2%) ，尤以儿童ALL多见[2]，甚至成为初诊时的主要表现。骨和关节疼痛与白血病细胞大量增殖使骨髓腔压力增高和白血病细胞侵蚀骨膜、骨实质及关节腔有关，部分为高尿酸血症导致的继发性痛风性关节炎。
6 皮肤及口腔损害
约10%的AML 患病者可出现皮肤局限性或弥漫性浸润[2]，可表现为白血病疹、结节、斑块和溃疡等，白血病疹呈淡紫色小丘疹，常有痒感。AML-M4、M5明显，活检或皮损印片有助于诊断。ALL仅1%有皮肤浸润。所谓SWEET综合征又称急性发热性中性粒细胞皮病，主要见于AML，可先于白血病数月出现，与白细胞多少无关，可能是白血病细胞抗原在皮肤沉积所致，糖皮质激素治疗有效[3]。少数患者在AL起病初期或复发时出现乳腺局限性或弥漫性增生，应注意与乳腺癌或乳腺炎相鉴别。皮肤感染很多见，多表现为蜂窝织炎，最常见于面部。单纯疱疹及带状疱疹亦常出现于化疗中或化疗后。白血病细胞浸润口腔黏膜可引起齿龈肿胀或巨舌，多见于AML-M4和M5，常继发感染。口腔溃疡与浸润、感染及化疗损伤黏膜有关，舌或软、硬腭等处是口腔念珠菌感染的好发部位。
7 呼吸及心血管系统损害
AL 的肺部表现可由感染或浸润引起，其中感染是主要原因[1]。约5%患者初诊时因WBC过高有肺内白细胞淤滞，导致呼吸窘迫综合征，病死率高。肺部浸润多位于肺泡间隔，尤其小血管和小支气管周围，X线表现可呈弥漫网状结节样改变，也可散在分布，和感染并存时可呈片状阴影。因浸润出现渗出性胸膜炎及血性胸腔积液者多见于ALL，亦可见于AML-M5。急性白血病患者常伴有心脏损害，白血病细胞心肌浸润及化疗药物的心脏毒性是其主要因素，其次伴有贫血、感染、电解质紊乱等也可以引起或加重心脏损害。白血病细胞浸润心脏和大血管有临床症状者仅5%，可表现为心肌炎、心律失常、心力衰竭，偶有心包炎表现，多见于ALL。化疗药物，尤其蒽环类抗肿瘤药物[5]，其毒性包括急性心肌损伤和慢性心功能损害，急性者多为短暂而可逆的心肌局部缺血、心律失常，可表现为心电图、心肌酶的改变，活检有心肌细胞变性、线粒体及膜的局部肿胀等。慢性者为不可逆的充血性心力衰竭，且心脏毒性与药物用量和累积用量有关。此外高三尖杉酯碱及环磷酰胺等细胞毒药亦有心脏毒性，常引起心肌损害和( 或) 心律失常。
8 消化系统损害
AL患者常因感染、浸润及化疗等原因损伤胃肠道，出现恶心、呕吐、腹痛、腹泻及消化道出血等。部分接受左旋门冬酰胺酶治疗的AL 患者可发生胰腺炎[6]。部分患者因胃肠道反应、电解质紊乱出现麻痹性肠梗阻。少数患者食管和小肠内可形成粒细胞肉瘤，造成梗阻。AL患者常有肝功能异常，部分患者有肝细胞性黄疸出现。一般在化疗前出现的肝功能损害多为肝炎病毒感染或肝白血病细胞浸润所致，但肝白血病细胞浸润的程度与肝功能受损并不平行;化疗的后期或停用化疗后的短期内出现肝功受损，在排除了肝内浸润及输血相关肝炎后应考虑化疗药物所致。由于AL患者免疫功能低下，加上化疗导致免疫紊乱，对疑为输血后丙肝的患者不能只做抗HCV抗体的检测，而应注意检测更敏感的指标HCV-RNA，以免漏诊。对于既往有乙型肝炎病毒感染或丙型肝炎病毒感染病史的AL患者化疗期间应予抗病毒治疗并监测病毒复制情况，还可预防性应用保肝药。
9 泌尿生殖系统损害
白血病细胞肾浸润率可达52%，可导致肾脏肿大、血尿、蛋白尿等，也可因肿瘤溶解、高尿酸血症、高钙血症导致尿酸性肾病、肾结石，甚是急性肾功能衰竭; 部分AML-M4及M5患者可因血清溶菌酶增高导致肾小管损害[1]。AL患者因感染接受万古霉素、两性霉素B等药物治疗时可出现药物性肾损害。极少数情况下，白血病细胞浸润前列腺可致尿路梗阻。用大剂量环磷酰胺或异环磷酰胺化疗时，其代谢产物可以损害膀胱黏膜，导致出血性膀胱炎。大约2%的ALL患者初诊时即有睾丸白血病，尤其儿童T-ALL，常为复发的早期表现。睾丸白血病可无症状，常呈双侧或单侧弥漫性肿大，质硬，不透光，局部穿刺活检可证实，是除CNSL之外最常见的髓外复发部位。卵巢白血病少见。
10 电解质与代谢紊乱
AL的代谢和电解质紊乱较常见，诱导化疗时大量白细胞破坏可导致高尿酸血症，其结晶可损害肾小管及输尿管。白血病细胞可浸润甲状腺、胰腺、下丘脑和垂体后叶，且可并发糖尿病、低血糖及尿崩症等[2]。低血糖系外周血大量白血病细胞“窃取”血糖所致。AL 的电解质紊乱变化多端，无一定规律性，高钾血症在白血病细胞大量崩解时常见，可致心跳骤停; 低钾血症见于AML-M4及M5 患者血清溶菌酶增高导致的肾小管损害，化疗期间多见于药物或感染相关肠道功能紊乱。高钙血症的患者常有乏力、嗜睡及溶骨性病变，多提示预后不良; 低钙血症也是白血病化疗中的严重并发症。急性白血病活动期，大量白血病细胞无氧糖酵解产生乳酸聚集可致代谢性酸中毒。AL 化疗后大量白血病细胞崩解，细胞内容物释放入血导致的急性肿瘤溶解综合征，主要表现为高磷、髙钾、低钙、高尿酸血症、少尿、急性肾功能衰竭等，可迅速致死。
结语
本文对急性白血病的非血液系统表现进行了总结，由于这些症状复杂且不典型，极易引起误诊，望能引起血液科临床医生的重视。
更多阅读
知识库-急性淋巴细胞白血病
知识库- 急性髓系白血病（非M3）
参考文献 [1] 张之南，郝玉书，王建祥，等． 血液病学[M]． 2 版． 北京: 人民卫生出版社，2011: 749－751． [2] 陈灏珠，林果为． 实用内科学[M]． 13 版． 北京: 人民卫生出版社， 2009: 2488－2504． [3] Kaushansky K，Lichtman MA，Beutler E， et al． Williams Hematology[M]． 8th ed． New York: McGraw-Hill Medical， 2010． [4] Barredo J，Ritchey AK． Controversies in the management of centralnervous system leukemia[J]． Pediatr Hematol Oncol，2010，27( 5) : 329－332． [5] Johnson SA． Anthracycline-induced cardiotoxicity in adult hematologic malignancies[J]． Semin Oncol， 2006，33( 3 Suppl 8) : S22－27． [6] Earl M． Incidence and management of asparaginase-associated adverse events in patients with acute lymphoblastic leukemia[J]．Clin Adv Hematol Oncol，2009，7( 9) : 600－606．
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