最新Nature系列综述：针对肿瘤基因驱动非小细胞肺癌患者颅内转移的新疗法和评价标准

极容易转移的肺癌

非小细胞肺癌（NSCLC）是美国和世界范围内癌症相关死亡率的主要原因。中枢神经系统（CNS）转移在NSCLC患者中非常常见，约10-20%的患者在最初诊断时都会出现这种病变，而在整个疾病过程中，高达50%的患者会发生脑转移。中枢神经系统转移显著降低了患者的生活质量，通常会引发癫痫发作、认知障碍和/或其他形式的神经功能障碍。脑转移性NSCLC患者的预后通常也比较差，肺腺癌患者的中位总生存期（OS）估计约为17个月，其他亚型NSCLC患者则为8个月。然而，随着治疗策略的发展，脑转移的累积发生率可能也会根据全身治疗的颅内外显率而发生变化。

非小细胞肺癌（来源：网络）

NSCLC颅内转移患者的治疗是高度多学科的。放射治疗，包括立体定向放射外科（SRS）和全脑放射治疗（WBRT），以及可行的手术切除，一直是治疗脑转移瘤的主要治疗方式。传统上，与其他器官转移患者相比，全身化疗对中枢神经系统转移患者的疗效较差，因为大多数药物无法穿过血脑屏障（BBB），通常导致颅内反应率只能停留在15%至50%之间。随着针对驱动不同亚型NSCLC的特定致癌基因的治疗方法的出现，系统治疗选择的数量和种类都在大幅增加。针对9种此类驱动致癌基因的靶向治疗已获得监管部门批准，用于致癌基因驱动的NSCLC患者，其中大多数是小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）。

最新综述

近期，德克萨斯大学MD安德森癌症中心Xiuning Le等人发表了最新综述。在这篇综述中，作者总结了已批准用于具有特定驱动因素改变的NSCLC患者的靶向治疗的血脑屏障外显率的可用临床前证据，以及接受这些药物的患者的临床颅内反应率。鉴于许多标准越来越多地用于试验和随后的临床实践，作者还讨论了不断发展的评价标准和监管考虑因素。这些标准也可能适用于其他实体瘤的中枢神经系统转移。相关综述以“Emerging therapeutics and evolving assessment criteria for intracranial metastases in patients with oncogene-driven non-small-cell lung cancer”为题发表在Nature Reviews Clinical Oncology。

【文章要点】

一、血脑屏障和血肿瘤屏障

血脑屏障由脑毛细血管内皮细胞组成，这些内皮细胞通过紧密连接，能够与星形胶质细胞、周细胞和小胶质细胞相互作用（图1a）。紧密连接通常限制大多数分子向中枢神经系统的细胞旁扩散。内皮细胞上表达的极化转运蛋白能够选择性转运一系列底物，包括信号蛋白、碳水化合物、脂肪酸、氨基酸和离子，穿过血脑屏障，从而保护大脑免受病原体和毒素的侵害，同时确保获得必要的营养素。缺乏特定转运蛋白的小分子则必须沿着其浓度梯度通过细胞旁或跨细胞扩散被动穿过血脑屏障，这就会受到分子紧密连接的限制。而某些分子能够通过内皮细胞进行被动的跨细胞扩散以穿过血脑屏障。大分子（>400 Da）需要载体介导的转运以穿过血脑屏障。

图1 血脑屏障和血肿瘤屏障

在脑转移患者中，保护性血脑屏障会被破坏，并转变为血液-肿瘤屏障（BTB），其渗透性水平会发生显著变化。由于肿瘤细胞分泌血管内皮生长因子增加和缺氧诱导的血管生成，导致开窗和血管通透性增加，同时在BTB的内皮中还会出现血脑屏障紧密连接的丧失。此外，外周细胞和星形胶质细胞也会经常性流失，并且胞吞作用成分下调（图1b）。与完整的BBB相比，屏障功能的丧失使某些大分子能够进行内吞渗透，这些大分子就包括小鼠异种移植物模型中的HER2靶向抗体-药物偶联物（ADC）和化疗药物。

二、中枢神经系统渗透药物

在传统的靶向治疗中，小分子抑制剂通常由于无法跨越血脑屏障而只能提供有限水平的中枢神经系统益处。而目前，大量研究已经对设计合理的新型中枢神经系统穿透药物进行了优化，以促进吸收。同时，研究还致力于最大限度地减少血脑屏障的流出，从而最大限度地提高药物在颅内的滞留率。例如，大多数早期TKIs是P-糖蛋白外排转运蛋白的底物，因此很容易通过P-糖蛋白外排泵排出，导致低水平的治疗颅内浓度。而在下一代TKI，如奥西替尼、阿来替尼和洛拉替尼，经过专门设计可绕过P-糖蛋白的识别，从而抑制其从CNS中的清除（图2）。

图2 CNS富集及其相应靶向疗法的活性

三、评价标准

人们目前使用临床前评价Kpuu(未结合药物分配系数)来评估新药在药物开发过程中的CNS渗透性。同时，文章也指出，神经肿瘤学对脑或脑脊膜转移患者反应评价的标准与肿瘤临床试验（RECIST）不同，未来的临床试验应将这些标准纳入研究设计（图3）。

图3 关键评价标准

结论与展望

总之，中枢神经系统转移一直被认为是晚期实体瘤的毁灭性并发症。中枢神经系统转移被认为是一个独特的挑战，因为肿瘤细胞位于受血脑屏障保护的生理上独特的隔室中，因此需要不同的治疗策略。对于癌基因驱动的NSCLC患者，具有良好脑渗透性的新型TKI已经在携带某些驱动癌基因的肿瘤患者亚群中取得了临床成功。与此同时，放射治疗技术和手术技术的进步正在继续改善预后，同时使中枢神经系统转移的管理变得高度复杂和多学科性质，因此需要密切合作。新的诊断和鞘内治疗技术也在扩大治疗中枢神经系统转移和LMD患者的潜力。随着改进的综合结果测量标准的制定，以及指导药物开发以满足中枢神经系统转移患者未满足需求的监管建议的实用性，预计未来几年该领域的临床研究将强劲增长，最终改善患者的临床结果。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41571-023-00808-4