特别关注｜代谢相关脂肪性肝病与2型糖尿病的关系及共病机制研究进展

代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）是指在排除其他慢性肝病的必要条件下，基于肝脏脂肪变性同时又至少合并了超重/肥胖、2型糖尿病（T2DM）、代谢功能障碍等3项之一的慢性疾病。T2DM是由多种病因导致的体内胰岛素分泌不足或者机体不能有效利用胰岛素，从而出现血糖水平持续增高，导致糖代谢异常及相关代谢紊乱。随着生活方式和饮食条件的转变，MAFLD和T2DM的患病率不断上升，二者患病趋势大致平行，且关系紧密、相互作用、相互影响，其具体机制目前尚未明确，本文将二者关系及可能的机制进行综述。

1MAFLD和T2DM的相互关系

通过流行病学调查发现，MAFLD和T2DM之间存在着密切的关系，两者互为因果，呈恶性循环。据统计，MAFLD在正常人群中患病率约25％，而在T2DM患者中患病率高达70%；T2DM在正常人群中患病率约11.2%，而在MAFLD患者中患病率高达22.51%，并且随着MAFLD疾病的进展，T2DM发病风险会进一步增大。MAFLD会引发胰岛素抵抗（IR）以及糖脂代谢改变等，被认为是T2DM的高危人群，随访发现，与非MAFLD人群比较，MAFLD患者10年后T2DM的发生率12.5%，而在不存在MAFLD的人群中T2DM的发生率仅为2.5%。一项纵向研究发现，MAFLD先于T2DM发展，可能对T2DM早期起到预测作用。Adams等研究发现，随着MAFLD的改善或消退，T2DM的发病风险出现降低趋势。另外，研究证实，MAFLD合并T2DM患者较不合并T2DM患者，脂肪肝表现更严重，甚至发展为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。一项分层分析显示，T2DM患者中NASH患病率大大升高，全球患病率可高达37.3%（95%CI：24.7%～50.0%）。Portillo-sanchez等发现在103例血浆转氨酶正常的T2DM患者中，MAFLD的患病率高达50%，并且其中大约一半的患者进展为NASH，远高于预期。通过回顾性队列研究发现，T2DM中MAFLD的年龄调整相对风险比非糖尿病人群高出约5.36倍，T2DM会加快MAFLD的进展，影响患者的生命质量。

2MAFLD和T2DM的相互作用机制

2.1.   胰岛素抵抗（IR）

IR是指各种原因使胰岛素促进葡萄糖摄取和利用的效率下降，被认为是许多现代疾病的致病驱动因素，包括代谢综合征、动脉粥样硬化、MAFLD和T2DM。在IR状态下，胰岛素可能与受体发生结合障碍或信号转导异常，进而使胰岛素功能下降、血糖水平持续升高，导致T2DM的发生发展。肝脏是调节机体糖、脂质代谢平衡的关键器官，研究表明，MAFLD患者肝脏脂肪变本身以及进一步的成脂性改变和肝功能减退、肝脏内炎症损伤均有可能诱发和加剧IR，促进T2DM的发生与发展。MAFLD患者持续增高的游离脂肪酸（FFA），导致细胞内脂质代谢产物二酰基甘油（DAG）增多，激活肌肉细胞内蛋白激酶θ（PKCθ），抑制胰岛素受体底物1（IRS-1）酪氨酸磷酸化，使肌肉细胞葡萄糖转运蛋白4（GLUT4）对葡萄糖的转运能力减弱，从而影响肌肉细胞对葡萄糖的转运功能，加剧肌肉IR；肝细胞内增多的代谢产物DAG主要激活蛋白激酶ε（PKCε），活化的PKCε结合并阻断胰岛素受体底物2（IRS-2）酪氨酸磷酸化，从而抑制肝糖原合成以及促进糖异生，加重肝IR。另外，脂联素具有改善IR、促进能量消耗、调节脂肪代谢等生理作用。研究表明，与正常人相比，MAFLD患者的血清脂联素和肝胰岛素受体底物2 mRNA水平较低，引起胰岛素敏感性降低，IR增强，进而使得糖代谢发生异常、血糖升高，最终导致T2DM的发病。

循环中的FFA是MAFLD患者肝脏脂肪堆积的主要来源。在生理情况下，血浆FFA水平空腹时较高，进食后分泌增加的胰岛素可抑制激素敏感性脂肪酶的活性，产生抗脂解作用导致血浆FFA下降。T2DM患者存在外周IR，胰岛素对脂肪组织的抗脂解作用减弱，继而通过增加肝脏中脂肪酸的含量，引发肝细胞功能障碍、炎症、氧化应激，促进MAFLD的进展。Ahmed等发现氧化锌纳米颗粒负载木犀草素可通过调节PI3K/AKT/FoxO1通路改善糖尿病大鼠IR，从而缓解MAFLD的进展。另外，T2DM患者IR增强，高血糖、高胰岛素水平可通过激活碳水化合物反应元件结合蛋白（ChREBP）等相关基因的表达，刺激细胞内糖酵解，驱动肝脏新生脂肪生成，造成肝脏脂肪酸来源过度，诱发或促进MAFLD的进展。

2.2.   炎症

MAFLD和T2DM的发生发展均与炎症息息相关。炎症通过引起氧化应激（OS），导致肝细胞死亡和组织损伤，造成线粒体功能下降，FFA大量积累，进而形成脂肪变性，促进MAFLD的发生。炎症还可以通过炎症细胞、炎症因子等在胰岛素信号传导、胰岛素敏感性和IR中起着至关重要的作用，诱导并促进T2DM。研究发现，NF-κB通路和c-Jun氨基末端激酶（JNK）通路在MAFLD和T2DM中起重要作用，这些炎症途径可被多种促炎因子、模式识别受体、FFA等激活。MAFLD患者肝脏中过量的FFA可以通过激活NF-κB通路及下游的炎症信号，引起肝脏炎症状态，抑制胰岛素信号传导，导致IR，进而促进T2DM的发生；同时，过量的FFA可导致细胞氧化能力超载，产生DAG和神经酰胺，激活JNK炎症途径，使胰岛素敏感性降低并抑制胰岛素信号传导，加剧IR，从而促进T2DM的发生发展。另外，肝脏炎症状态下活化的IL-1β和IL-18等炎性细胞因子能够诱导炎症和免疫细胞浸润，导致胰岛β细胞损伤和功能障碍，造成胰岛素缺乏，血糖持续升高，进而促进T2DM。

T2DM患者持续的高血糖水平会影响肝脏炎症，促进肝纤维化和脂质蓄积，导致MAFLD的发生和发展。研究显示，T2DM患者中促炎细胞因子TNF-α的水平升高，能够激活NF－κB炎症信号通路，使FFA增多，形成脂肪变性，促进MAFLD的发展。另外，研究发现，与正常大鼠相比，T2DM大鼠肝组织中炎症因子IL-6表达上调，通过激活p38MAPK/IL-6信号通路，造成糖脂代谢紊乱，脂肪在肝脏中大量蓄积，肝脏出现广泛脂肪变性，进一步加剧MAFLD的发生发展。Hendawy等对T2DM合并MAFLD的大鼠应用维达格列汀治疗后，NF-κB、JNK和TNF-α等炎症因子的水平显著降低，肝脏炎症状态和脂肪变性得到有效改善，纤维化标志物转化生长因子β1（TGF-β1）和α－平滑肌肌动蛋白（α-SMA）的表达也大大降低，从而有效缓解T2DM合并MAFLD的进展。

2.3.   肝细胞因子

肝细胞因子是由肝脏分泌的蛋白质，能够参与调节糖、脂代谢，与MAFLD和T2DM存在密切联系。研究表明，一些肝细胞因子通过调控肝脏的糖脂代谢酶表达，肝脏脂质生成和聚集等途径阻碍或促进MAFLD的形成；还可以通过调控胰岛素信号途径、胰岛素敏感性和IR，来调节T2DM的发生发展。

MAFLD患者脂肪过度沉积，肝脏发生脂肪变性，许多肝细胞因子也会发生变化，如：胎球蛋白A（Fetuin-A）是一种主要由肝脏分泌的血清糖蛋白，在MAFLD患者体内呈高表达，能通过抑制胰岛素受体酪氨酸激酶，降低脂联素表达和增加炎性细胞因子表达，加剧IR，诱导T2DM的发生发展；肝细胞因子芳基硫酸酯酶A（ARSA）在MAFLD患者中表达增加，过量的ARSA通过调节肝脏硫酸盐和溶血磷脂代谢，减少溶血磷脂酰胆碱（LP）和溶血磷脂酸（LPA）分泌，改善骨骼肌胰岛素敏感性，从而阻碍T2DM进展。另外，T2DM患者中肝细胞因子硒蛋白P（SeP）的水平明显升高，过量的SeP可以通过SePP1/apoER2通路，加剧IR、肝脏细胞炎症反应和氧化应激，从而使肝脏组织中脂肪酸大量积累，出现广泛脂肪变性，引起MAFLD的发生发展。T2DM和MAFLD患者血浆成纤维细胞生长因子21（FGF21）明显升高，FGF21通过下调脂肪酸合成酶（FAS）和转录因子固醇调节元件结合蛋白1（SREBP-1）的表达，降低肝脏和外周血甘油三酯水平，缓解肝脏脂肪变性，改善MAFLD；FGF21还能通过加强过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）活性，增加胰岛素敏感性，降低血糖，改善T2DM。

2.4.   细胞衰老

近年来研究^［36］表明，细胞衰老是促进MAFLD发生、发展的关键因素，而T2DM的发病也与细胞衰老密切相关，通过改善细胞衰老可能为二者的预防和治疗提供新的方向。细胞衰老是指细胞不可逆性丧失复制能力，在衰老过程中，细胞会发生改变，包括端粒缩短、核区域扩大、基因组和线粒体DNA损伤，导致不可逆的细胞周期停滞和促炎细胞因子的分泌。国内外多项研究证实，MAFLD和T2DM患者衰老细胞数量明显增加，并且与疾病预后有关。衰老的肝细胞线粒体失去了有效代谢脂肪酸的能力，会促进肝脏脂肪积累，驱动肝脏脂肪变性，导致MAFLD的发生。另外，肝细胞衰老可通过激活p53-p21途径，引起脂肪堆积，炎症和纤维形成，诱导MAFLD的形成；p53-p21途径还能够抑制脂肪细胞分化，肝酶生成障碍或活性减弱，胰岛素拮抗物降解减少，导致肝脏对葡萄糖的利用障碍，且衰老的肝细胞中与胰岛素结合发挥作用的受体数目减少，使胰岛素作用减弱，IR加剧，从而导致血糖升高，促进T2DM的发生发展。另外，衰老细胞还能通过分泌衰老相关分泌表型（SASP）引起胰岛β细胞功能障碍、IR和脂质代谢异常，导致脂质和血糖升高，进而影响MAFLD和T2DM的发生发展。

通过清除衰老细胞，可有效防止脂肪变性、改善葡萄糖稳态和胰岛素敏感性，控制MAFLD和T2DM的进展。研究发现，在小鼠体内、外可溶性环氧化物水解酶/环氧化酶2双重抑制剂PTUPB，可以通过抑制PI3K/AKT/mTOR通路恢复自噬，减轻小鼠肝细胞衰老从而缓解MAFLD进展。另外，在饮食诱导的肥胖和糖尿病前期小鼠中，通过他莫昔芬治疗消除衰老细胞后，肝脏脂质积聚减少，脂肪变性显著降低，肝脏胰岛素敏感性增加，MAFLD和T2DM得到有效改善。

3总结与展望

MAFLD和T2DM存在密切联系，互为因果、相互影响，可以通过IR、肝细胞因子、炎症和细胞衰老等相关机制促进或缓解疾病的进展（图1）。有关MAFLD和T2DM两者关系的研究成果必将为其治疗开辟新方向，提供新思路。但目前MAFLD和T2DM共病治疗药物非常有限，并且存在一定副作用，因此进一步综合地探索二者共病机制以及开展相关药物的研究，在MAFLD和T2DM共病防治中具有重要的应用前景。

图1  MAFLD和T2DM的发病机制

引证本文

陈兆斌, 黄丽媛, 王炳元, 等. 代谢相关脂肪性肝病与2 型糖尿病的关系及共病机制研究进展[J]. 临床肝胆病杂志, 2023,39(10): 2454-2459