目录
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靶点机制
2
维奈托克当前上市及临床拓展情况
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维奈托克的耐药机制
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维奈托克的分子结构设计
4.1 基于片段的药物结构设计
4.1 BCL-2结构域突变对分子结构的可能影响
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亚盛医药的APG-2575与百济神州的BGB-11417比较
5.1 分子结构的比较
5.2 各家陈述自己药物的优点
5.3 当前阶段临床的进展情况比较
5.4 出海预期评估
5.5 简单小结一下
靶点机制
细胞凋亡被抑制被认为是癌症的重要标志，线粒体是细胞凋亡最主要的发起者和执行者，BCL-2蛋白家族是线粒体凋亡途径的关键调节因子。
BCL-2家族可以简单分成促凋亡蛋白和抗凋亡蛋白。
抗凋亡蛋白包括：BCL-2、BCL-XL、BCL-W、MCL-1和BCL-2A1。主要定位于线粒体的外膜，包括BH1~BH4和跨膜结构域TM。
促凋亡蛋白包括：BAX、BAK、BAD、BID、BIK、BIM、BMF、HRK、NOXA、PUMA等，也可以进一步划分：
BH3结构域：BH3是程序死亡的关键结构域，当BH3蛋白与抗凋亡蛋白结合时，可以发挥抑制抗凋亡蛋白家族的作用，这种作用进而引发促凋亡蛋白的活化，从而导致线粒体外膜通透性增加，最终造成细胞死亡。
因此药品研发的其中一个方向就是研发BH3模拟物用来阻断抗凋亡蛋白，目前已经上市的药物主要在BCL-2靶点，其他靶点也在探索。
维奈托克当前上市及临床拓展情况
维奈托克目前已获批的适应症：主要在CLL/SLL（一线、R/R）、AML（老龄、不适用化疗）
过去5年的全球销售额：
在临床上非霍奇金淋巴瘤、小细胞肺癌、乳腺癌BCL-2过表达，后续的临床开发的空间主要围绕下面几类：
①原有适应症的进一步拓展：
②开发其他非霍奇金淋巴瘤和其他血液瘤：
③实体瘤：
综合来看上述开发空间也验证的都差不多了，如果有新的分子进一步提高靶点的亲和力，或者解决一些耐药问题或许能进一步突破，但难度确实大。
维奈托克的耐药机制
①BCL-2结合域点突变影响药物的结合诸如F104L、G101V、ASP103。对于分子进行优化、靶向调节结构域。
②其他抗凋亡蛋白诸如MCL-1、BCL-XL上调，介导维奈托克的耐药。
③部分激酶突变可能诱导BCL-2药物的耐药，诸如KRAS/PTPH1、FLT3突变。
④TP53、BAX或线粒体的突变、信号通路突变等都会影响治疗效果。
⑤AML根据母细胞分化阶段可以分为M0~M5，随着细胞成熟阶段不同，耐药性逐渐提高。
⑥一些蛋白修饰也会导致药物效果不足，诸如滤泡性淋巴瘤，尽管也是BCL-2高表达，但对V药反应低，研究后发现蛋白翻译后修饰（磷酸化）抑制了药物对靶点的结合能力。
基于上述耐药机制的理解，也可能是未来药物研发的方向。
维奈托克的分子结构设计
4.1 基于片段的药物结构设计
该药物分子是基于片段、基于结构设计药物，过程如下：
依据维奈托克研发的历程有几个特点：
①这个药物不是专门针对BCL-2涉及的，是基于BCL-xL药物框架改良优化过来的，理论上分子结构确实未必是最优。
②该药物与BCL-2重要的部分可能是如下几个点：
最为重要的一点：是氮杂吲哚与Asp103形成氢键，对于BCL-2靶点也具有较强的选择性。氯苯基对于深入P2口袋也非常关键。
③对于其他部分的一些侧链，合理判断对于化合物亲和力的影响有限，主要是优化构效关系，提升药品的药代动力学，提升AUC、提升口服利用度，提高溶解性、提高AUC/EC50的比值等等。
4.2 BCL-2结构域突变对分子结构的可能影响
有研究表明：
G101V在CLL的临床试验中被发现，导致药物对BCL-2的亲和力降低了180倍，G101V突变位于BCL-2的α2螺旋上，主要通过G101V 结构中 E152 的这种构象变化与P2口袋相互作用来影响维奈托克氯苯基部分的亲和力。
F104L的突变在非霍奇金淋巴瘤中观察到，将BCL-2的P2和P4口袋分开，P2口袋体积随着F104L的突变而增加，α3上F112构象变化仅仅补偿了一部分因F104L变化对P2口袋的改变。因P2口袋的空间结构变大降低了原有药物氯苯基的亲和力。
亲和力实验比较：WT、G101V、F104L、F104C的Ki值分别为0.018、3.2、0.46、25nM。
因此综上，目前一些主流的突变主要影响的是P2结合口袋，P4口袋影响不大，后续对于药物分子的优化的方向可以放在氯苯基及相关骨架上。
亚盛医药的APG-2575与百济神州的BGB-11417比较
5.1 分子结构比较
亚盛的分子结构已公开，查阅公开信息暂无法确定百济的分子结构差不多可以得到大致结构，两家企业都是基于原研结构上进一步做修改。
亚盛的分子结构主要在非口袋结合区空间的上方和一些侧链做了一些修改，提高溶解度，P2结合做了一些改动可能会影响氯苯基对于P2的结合。
百济的分子结构改动更大一点，对于核心部分P2口袋结构域做了更大的修改，对氯苯基的部分做了更多修改，理论上解决原研维奈托克耐药的可能性更大一点。
5.2 各家陈述自己药物的优点
亚盛的APG-2575：V药耐药的可能有效，半衰期短4~6小时，计量爬坡速度快每天1爬坡，原研V要半衰期20个小时以上，剂量爬坡速度慢。安全性更好TLS、中性粒细胞、血小板副作用更低。
百济的BGB-11417：活性很强相差10倍，相对于BCL-xL更高的选择性，剂量80mg相当于原研400mg。在RS4:11-G101V model模型中确实体现出一些对耐药活性的提高，V药的耐药突变可能有效。
在RS4:11 WT模型中，亚盛的APG-2575与维奈托克在同样是25mpk，维奈托克抑制水平是略好于APG-2575的。然而在5、15mpk的比较中，百济的BGB-11417明显好于维奈托克。当然受限于试验环境的不同，只能做参考，不具有特别强的可比性。
当然亚盛医药在伊布替尼耐药的WM-PDX模型中验证了自己比维奈托克要好：
5.3 前阶段临床的进展情况比较
样本量较大的临床数据都是一些1期的临床数据，主要目的是看看不同适应症的初步疗效，以及评估最佳使用的剂量，不具有太多的可比性，仅罗列参考，初步验证了两家的药物的有效性。
其中亚盛的APG-2575中有75%（4例），是维奈托克耐药后使用L+A有效，但样本量过小，而且是联用非单药，也有可能是阿斯利康的阿卡替尼起到主要作用，所以后续可以进一步看看，暂得不出APG-2575对维奈托克耐药有效的结论。
从整体临床进度推进来看亚盛快于百济：
亚盛目前主要的2期临床：是NCT05147467，单臂2期R/R CLL/SLL适应症国内关键注册临床（首例入组2022.3，估计2024年完成），该临床做完有望在近2年内国内上市。
百济目前的2期临床：一个是NCT05479994，单臂2期R/R CLL/SLL适应症国内临床（首例入组2022.10），另一个是NCT05471843，作为单药R/R MCL适应症的2期单臂试验（国际临床）。
另外百济在摩根年会上公布了新的一年的开发计划，同时积极推进MCL的临床，MCL适应症原研药还没上市，争取在末线适应症上用单臂临床上市，思路不错但是也没那么容易。
对于原研企业艾伯维，维奈托克仍在积极开发的适应症包括：MDS、MCL（NCT03112174，SYMPATICO）、MM（NCT03539744，CANOVA，末线 t(11;14) 阳性）、ALL等。
5.4 出海预期评估
目前看百济的可能性更高，本身有泽布替尼做组合疗法（前不久pk伊布替尼拿到PFS优效大幅提高国际影响力），百济的商业化也小有起色，资金实力也较强。
亚盛在BCL-2靶点上具有先发优势，但资金薄弱如果出海要考虑权益卖给海外大药企，如果能卖给拥有BTK的巨头是一个非常理想的选择诸如阿斯利康、礼来。
阿斯利康暂时没出手，也有可能觉得临床都处于早期，目前还不算现成的资产，即便现在买权益短期也还要开很多海外大3期临床才能上市。
礼来10月底刚刚退回了复星医药BCL-2靶点药物的权益，2种可能
①复星的BCL-2药物效果太差，退货了
②礼来确实是基于自己的商业决策没有把该药物作为公司开拓的重点。
如果是①，礼来后面还有买BCL-2权益的可能，如果是②基本可能性较小。
5.5 简单小结一下
因为BCL-2在海外已经上市有很多年了，原研把绝大部分适应症能探索的都占了，靠单臂快速上市的可能性也是越来越低，正常竞争出海的机会至少满足下面3点之一：
①靶点上的创新有明确的新机制
②原研药耐药的情况下临床试验验证确实仍然有效
③与原研企业做对照试验证明自己确实临床获益更优
对于①需要扎实的研究。②③需要花出真金白银+付出做临床至少1~2年的时间，如果是与标准疗法做对照需要的钱就更多了。否则不要轻易谈出海因为距离仍然非常遥远，如果没有扎实的临床即便出海了也卖不到多少钱，竞争对手是销售极强的艾伯维也在不断的巩固自己的护城河。
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