慢性丙型肝炎抗病毒药物的新进展
2012-09-10 庄云芳 临床消化杂志
目前全球丙型肝炎病毒(HCV)感染率约为3％，我国的抗-HCV抗体阳性率约3．2％，尚无预防疫苗，以基因Ⅰ型为主(占80％)j其中又以Ⅰb型最为常见(占64％)。慢性丙型病毒性肝炎患者随着病情的发展进展为终末期肝硬化或肝癌，抗病毒治疗目标是清除或持续抑制体内的病毒，阻止病情进展恶化，提高患者的生活质量。临床上目前最常用的方案为聚乙二醇干扰素(PEG—IFNα)和利巴韦林联合。但是HCV基因Ⅰ型的持
目前全球丙型肝炎病毒(HCV)感染率约为3％，我国的抗-HCV抗体阳性率约3．2％，尚无预防疫苗，以基因Ⅰ型为主(占80％)j其中又以Ⅰb型最为常见(占64％)。慢性丙型病毒性肝炎患者随着病情的发展进展为终末期肝硬化或肝癌，抗病毒治疗目标是清除或持续抑制体内的病毒，阻止病情进展恶化，提高患者的生活质量。临床上目前最常用的方案为聚乙二醇干扰素(PEG—IFNα)和利巴韦林联合。
但是HCV基因Ⅰ型的持续病毒学应答(SVR)和复发问题一直困扰着临床医师。正在试验研究中的药物如Telaprevir和Boceprevir等有望为慢性丙型肝炎特别是HCV基因I型的治疗打开新局面。
1 白蛋白干扰素
随着对干扰素的深入研究，病理证实α-IFN持续维持清除HCV可以改善肝脏的炎性病理害程度，尤其是PEG-IFNα明显提高了抗病毒的效果，同时减少了干扰素抗体的产生。目前PEG-IFNα制剂有两种：一种是与分子量为40 ku的聚乙二醇共价结合的PEG-IFNa-2a；另一种是与分子量为12ku聚乙二醇共价结合的PEG-1FNα-2b。新型的IFN-α制剂是分子质量达85.7 ku的Albuferon(Albumin-IFNα)。
应用基因工程技术将人血白蛋白和IFNα-2b结合，其体外试验显示半衰期达150 h，目前已进入Ⅲ期临床试验。Zeuzem等评价了A1b—IFN联合RBV治疗基因Ⅰ型慢性丙型肝炎12周时的疗效和安全性，研究共纳入458例患者，接受A1b—IFN 900 ug，q2 W(A组)，或1 200 ug，q 2 W(B组)，或1 200 ug，q4 W(C组)。
治疗结果显示，治疗12周时，3组的持续病毒学应答(SVR)率分别为59．3％、55．5％和52．6％，而PEG-IFN组为54．4％。研究中，坚持了80％治疗方案以上的患者和体重大于75kg的患者，A1b-IFN治疗组的SVR率维持较高，且复发率降低。但是，A1b-IFN治疗组中因不良事件导致停药的事件较PEG-IFN组增多。Bain等应用A1b-IFNα-2b对慢性丙型肝炎的基因Ⅱ／Ⅲ型的疗效及安全性进行了研究。
其方法是将43名受试者随机按1：1分配到皮下注射A1b-IFNα-2b 1500 ug，q 2 W组或q4 W组，均联合利巴韦林(RBV)800 mg／d治疗。研究结果显示，A1b-IFNα-2b总的耐受性尚好，q 4 W治疗组无剂量减少的报告，而q 2 w治疗组中10％患者的剂量减少，但是两组间HCV RNA低于检测限水平的受试者比例无显著差异。总的治疗终点应答率为77％(33／43例)，基因Ⅱ型和Ⅲ型的结果相似，SVR结果尚未报告。
2 蛋白酶抑制剂
根据HCV复制的循环特点，病毒复制过程中编码翻译表达组成病毒核壳和外膜的病毒基因各不相同，其过程所需的蛋白酶和多聚酶也就成了精准干扰病毒复制的介入点，这些介入点成为了各种酶直接作用病毒复制的靶位点。包括蛋白NS3／4A蛋白酶抑制剂、RNA结合蛋白NS5A蛋白酶抑制剂和RNA依赖的RNA多聚酶，以及NS5B蛋白酶抑制剂。这些蛋白酶抑制剂均能抑制病毒复制。
目前研究中的NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂有VX-950(Telaprevir)、BCH503034(Boceprevir)、BMS-790052和ITMN191等。而NS5B多聚酶抑制剂有valopicitabine、R1626和R7128等。正在Ⅰ-Ⅱ期的临床试验研究中的多聚酶抑制剂还有非核苷类似物BILBl941和HCV-796，它们都可不同程度地降低HCV RNA水平。
2.1 Telaprevir Telaprevir是由美国Vertex制药公司研发的一种NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂，其临床前及I、Ⅱ期的临床试验研究表明其抗病毒作用持久，对HCV有高度选择性。机理是其分子结构中存在α-酮酰胺基团结合NS3／4A蛋白活性中心的丝氨酸残基，目前正进入Ⅲ期临床试验研究中。
一项Ⅱb期试验研究，报告了HCV基因Ⅰ型慢性丙型肝炎患者联合应用Telaprevir和PEG-IPN治疗24周和48周治疗结果。在治疗4～12周时，消除病毒速率与Telaprevir的剂量有关，多数病例的HCV RNA在12周时已达检测限水平以下；治疗48周时的检测数据提示仍可保持持续病毒学应答，同时多数患者仍保持良好耐受性。另有研究数据提示，基因I型慢性丙型肝炎患者联合Telaprevir和PEG-IFNα+RBV治疗，SVR率达到了61％。
2.2 Boceprevir Boceprevir是由美国Schering—plough制药公司研发的另一种蛋白酶抑制剂，目前正在进行Ⅲ期临床试验。其Ⅰ、Ⅱ期试验结果表明，对于用聚乙二醇干扰素和利巴韦林标准疗法治疗无病毒学应答(NR)的慢性丙肝患者，联合该药治疗后可取得部分病毒学应答。
Bacon将403例干扰素和RBV治疗无应答或复发的基因I型丙型肝炎患者随机按1：2：2分为3组。每组均先用PEG-IFNa+RBV“前期诱导”治疗4周，对照组接受PEG-IFNcL+RBV加安慰剂治疗44周；第2组接受12周的PEG-IFNα+RBV加安慰剂治疗，随后接受PEG-IFNα+RBV联合Boceprevir 800 mg／d，32周的“应答指导”治疗；第3组接受4周的PEG-IFNα+RBV“前期诱导”治疗，随后接受44周的PEG-IFNα+RBV联合Boceprevir 800 mg治疗。
治疗结束后24周，对照组SVR为21％，加用Boceprevir治疗后SVR为59％；第3组SVR获得率为67％。各组中复发患者的疗效均优于无应答患者。治疗耐受性很好。治疗中最常见的不良反应是贫血，但给予促红细胞生成素后均可坚持治疗。RESPOND-2试验的最终结果证明，联合Boceprevir的治疗方案可使既往治疗无应答或复发的基因I型丙型肝炎患者获得更高的持续病毒学应答(SVR)。
2.3 ITMN-191 Danoprevir(ITMN-191／RG7227)是由Inter-Mune公司和罗氏控股公司生产的一种抗病毒治疗药物，它是一种口服的小分子NS3／4A蛋白酶抑制剂，对HCV的NS3／4A丝氨酸蛋白酶有强有力的选择性。Forestier等的研究结果表明，Danoprevir治疗慢性丙型肝炎病毒基因Ⅰ型患者14 d获得了良好的安全性和耐受性。Deutsch等的研究提示，基因Ⅰ型丙型肝炎患者干扰素治疗耐药患者中有一半得到了有效免疫应答。
2.4 Valopicitabine Valopicitabine(NM283)是一种NS5B聚合酶抑制剂。一项由Toniutto等完成的Ⅱb期试验研究报告了HCV基因Ⅰ型慢性丙型肝炎患者联合valopicitabine和PEG-IFN治疗24周和48周结果。在治疗4～12周时，消除病毒速率与valopicitabine的剂量相关，多数病例的HCV RNA在12周时已达检测限水平以下；治疗48周时的检测数据提示仍可保持持续病毒学应答，同时多数患者仍保持着良好耐受性。
Toniutto等报告了NM283单用或联合PEG-IFNα-2a治疗HCV Ⅰ型感染者及PEG-IFN／RBV(标准联合治疗方案)治疗NR者的临床试验(Ⅱb期)结果。对于标准联合治疗方案NR的患者，加用NM283可成为联合治疗方案中的一种选择；或尝试多种不同作用机理的药物联合应用。
2.5 BILB1941 BILB1941是一种HCV RNA依赖的RNA多聚酶的非核苷类抑制剂，在体外具有强效且特异的抗病毒作用。Erhardt等。对BILBl941的体内安全性、药代动力学及抗病毒作用进行了研究。初步结果显示，BILB1941作为口服单一给药，对HCV基因Ⅰ型具有抗病毒活性，但是高剂量时，患者因胃肠道反应而不能耐受。
3 IFNω
Bolewska等报告一项Ⅱ期临床试验研究。对HCV基因Ⅰ型患者IFNω单药治疗或联合利巴韦林治疗，以评估其疗效、安全性和耐受性。单药治疗组21／35例(60％)获得早期病毒学应答(EVR)，联合组57／67例(83．6％)获得EVR。该研究表明，除4例严重不良反应者外，其余病例治疗耐受性均良好。常见反应为中性粒细胞减少和贫血，经调整剂量后均能持续稳定治疗。
4 Celgosivir
Celgosivir是由美国MIGENIT公司研制一种α-葡萄糖苷酶Ⅰ抑制剂，是HCV在体内复制过程中一种宿主酶即α-糖苷酶-1的强效抑制剂。一项Ⅱ期临床试验提示，Celgosivir联合干扰素加利巴韦林治疗基因Ⅰ型患者优于不联合治疗组。在另外一项Ⅱ期多中心、双盲、对照临床试验中，Durantel针对57例HCV基因Ⅰ型经治疗NR或部分应答的患者给于Celgosivir、聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗，结果证明联合治疗NR患者不仅可获得较好的耐受性，并且可以显著降低HCV RNA。
5 亲环素抑制剂
亲环素抑制剂是最新研发另一类抗HCV药物，其主要作用于HCV入侵宿主细胞靶位从而影响HCV感染细胞过程的药物。这类药物也称为宿主细胞靶向抑制剂。目前进入临床研究的药物有亲环素B、柚皮素等。亲环素B抑制剂DEBIO-025是进入临床试验的第一种口服药，其前期体外研究提示，该药单用或与干扰素或利巴韦林合用时均有较良好的抗病毒效果，当与聚乙二醇干扰素联合治疗时可显著增强抗病毒疗效。
DEBIO-025在另一项临床研究中发现，基因Ⅰ型和非Ⅰ型的慢性丙肝患者均可获得较好的病毒学应答，无病毒耐药及突变发生，但有部分病例因出现高胆红素血症而退出临床观察。在一项HIV、HCV双重感染患者的随机、双盲、空白对照临床实验中，Flisiak等报告了DEBIO-025对清除HCVRNA载量的变化情况，结果显示，用DEBIO-025每日2.4 g，分2次服用，14 d后检测HCV RNA平均载量下降了3.6 log 10copy／ml。
6 免疫调节剂和其他药物
近年来还有许多药物正在进行前期临床试验研究和临床前研究，比如临床常用于治疗乙肝的胸腺肽(thymosin)，其Ⅲ期临床研究结果有待观望；还有治疗性疫苗正在研发当中。部分研发中的疫苗是应用基因工程技术，将丙肝病毒核心抗原和NS3蛋白整合入酵母菌，应用表达产生的病毒蛋白产物来刺激机体细胞免疫和体液免疫。其中HCV E1治疗性疫苗的试验结果提示该疫苗对患者肝脏炎胜程度无显著改变。
目前来看，慢性丙型肝炎抗病毒新药主要是在干扰素与利巴韦林基础上联合使用。有关此类药物的副作用还需要更多的临床试验研究来进一步探明。新药研发过程首先进行评价的是有效性和安全性，不断更新的治疗方法在取得足够充分的循证医学证据后，才有可能广泛应用。
但是HCV基因Ⅰ型的持续病毒学应答(SVR)和复发问题一直困扰着临床医师。正在试验研究中的药物如Telaprevir和Boceprevir等有望为慢性丙型肝炎特别是HCV基因I型的治疗打开新局面。
1 白蛋白干扰素
随着对干扰素的深入研究，病理证实α-IFN持续维持清除HCV可以改善肝脏的炎性病理害程度，尤其是PEG-IFNα明显提高了抗病毒的效果，同时减少了干扰素抗体的产生。目前PEG-IFNα制剂有两种：一种是与分子量为40 ku的聚乙二醇共价结合的PEG-IFNa-2a；另一种是与分子量为12ku聚乙二醇共价结合的PEG-1FNα-2b。新型的IFN-α制剂是分子质量达85.7 ku的Albuferon(Albumin-IFNα)。
应用基因工程技术将人血白蛋白和IFNα-2b结合，其体外试验显示半衰期达150 h，目前已进入Ⅲ期临床试验。Zeuzem等评价了A1b—IFN联合RBV治疗基因Ⅰ型慢性丙型肝炎12周时的疗效和安全性，研究共纳入458例患者，接受A1b—IFN 900 ug，q2 W(A组)，或1 200 ug，q 2 W(B组)，或1 200 ug，q4 W(C组)。
治疗结果显示，治疗12周时，3组的持续病毒学应答(SVR)率分别为59．3％、55．5％和52．6％，而PEG-IFN组为54．4％。研究中，坚持了80％治疗方案以上的患者和体重大于75kg的患者，A1b-IFN治疗组的SVR率维持较高，且复发率降低。但是，A1b-IFN治疗组中因不良事件导致停药的事件较PEG-IFN组增多。Bain等应用A1b-IFNα-2b对慢性丙型肝炎的基因Ⅱ／Ⅲ型的疗效及安全性进行了研究。
其方法是将43名受试者随机按1：1分配到皮下注射A1b-IFNα-2b 1500 ug，q 2 W组或q4 W组，均联合利巴韦林(RBV)800 mg／d治疗。研究结果显示，A1b-IFNα-2b总的耐受性尚好，q 4 W治疗组无剂量减少的报告，而q 2 w治疗组中10％患者的剂量减少，但是两组间HCV RNA低于检测限水平的受试者比例无显著差异。总的治疗终点应答率为77％(33／43例)，基因Ⅱ型和Ⅲ型的结果相似，SVR结果尚未报告。
2 蛋白酶抑制剂
根据HCV复制的循环特点，病毒复制过程中编码翻译表达组成病毒核壳和外膜的病毒基因各不相同，其过程所需的蛋白酶和多聚酶也就成了精准干扰病毒复制的介入点，这些介入点成为了各种酶直接作用病毒复制的靶位点。包括蛋白NS3／4A蛋白酶抑制剂、RNA结合蛋白NS5A蛋白酶抑制剂和RNA依赖的RNA多聚酶，以及NS5B蛋白酶抑制剂。这些蛋白酶抑制剂均能抑制病毒复制。
目前研究中的NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂有VX-950(Telaprevir)、BCH503034(Boceprevir)、BMS-790052和ITMN191等。而NS5B多聚酶抑制剂有valopicitabine、R1626和R7128等。正在Ⅰ-Ⅱ期的临床试验研究中的多聚酶抑制剂还有非核苷类似物BILBl941和HCV-796，它们都可不同程度地降低HCV RNA水平。
2.1 Telaprevir Telaprevir是由美国Vertex制药公司研发的一种NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂，其临床前及I、Ⅱ期的临床试验研究表明其抗病毒作用持久，对HCV有高度选择性。机理是其分子结构中存在α-酮酰胺基团结合NS3／4A蛋白活性中心的丝氨酸残基，目前正进入Ⅲ期临床试验研究中。
一项Ⅱb期试验研究，报告了HCV基因Ⅰ型慢性丙型肝炎患者联合应用Telaprevir和PEG-IPN治疗24周和48周治疗结果。在治疗4～12周时，消除病毒速率与Telaprevir的剂量有关，多数病例的HCV RNA在12周时已达检测限水平以下；治疗48周时的检测数据提示仍可保持持续病毒学应答，同时多数患者仍保持良好耐受性。另有研究数据提示，基因I型慢性丙型肝炎患者联合Telaprevir和PEG-IFNα+RBV治疗，SVR率达到了61％。
2.2 Boceprevir Boceprevir是由美国Schering—plough制药公司研发的另一种蛋白酶抑制剂，目前正在进行Ⅲ期临床试验。其Ⅰ、Ⅱ期试验结果表明，对于用聚乙二醇干扰素和利巴韦林标准疗法治疗无病毒学应答(NR)的慢性丙肝患者，联合该药治疗后可取得部分病毒学应答。
Bacon将403例干扰素和RBV治疗无应答或复发的基因I型丙型肝炎患者随机按1：2：2分为3组。每组均先用PEG-IFNa+RBV“前期诱导”治疗4周，对照组接受PEG-IFNcL+RBV加安慰剂治疗44周；第2组接受12周的PEG-IFNα+RBV加安慰剂治疗，随后接受PEG-IFNα+RBV联合Boceprevir 800 mg／d，32周的“应答指导”治疗；第3组接受4周的PEG-IFNα+RBV“前期诱导”治疗，随后接受44周的PEG-IFNα+RBV联合Boceprevir 800 mg治疗。
治疗结束后24周，对照组SVR为21％，加用Boceprevir治疗后SVR为59％；第3组SVR获得率为67％。各组中复发患者的疗效均优于无应答患者。治疗耐受性很好。治疗中最常见的不良反应是贫血，但给予促红细胞生成素后均可坚持治疗。RESPOND-2试验的最终结果证明，联合Boceprevir的治疗方案可使既往治疗无应答或复发的基因I型丙型肝炎患者获得更高的持续病毒学应答(SVR)。
2.3 ITMN-191 Danoprevir(ITMN-191／RG7227)是由Inter-Mune公司和罗氏控股公司生产的一种抗病毒治疗药物，它是一种口服的小分子NS3／4A蛋白酶抑制剂，对HCV的NS3／4A丝氨酸蛋白酶有强有力的选择性。Forestier等的研究结果表明，Danoprevir治疗慢性丙型肝炎病毒基因Ⅰ型患者14 d获得了良好的安全性和耐受性。Deutsch等的研究提示，基因Ⅰ型丙型肝炎患者干扰素治疗耐药患者中有一半得到了有效免疫应答。
2.4 Valopicitabine Valopicitabine(NM283)是一种NS5B聚合酶抑制剂。一项由Toniutto等完成的Ⅱb期试验研究报告了HCV基因Ⅰ型慢性丙型肝炎患者联合valopicitabine和PEG-IFN治疗24周和48周结果。在治疗4～12周时，消除病毒速率与valopicitabine的剂量相关，多数病例的HCV RNA在12周时已达检测限水平以下；治疗48周时的检测数据提示仍可保持持续病毒学应答，同时多数患者仍保持着良好耐受性。
Toniutto等报告了NM283单用或联合PEG-IFNα-2a治疗HCV Ⅰ型感染者及PEG-IFN／RBV(标准联合治疗方案)治疗NR者的临床试验(Ⅱb期)结果。对于标准联合治疗方案NR的患者，加用NM283可成为联合治疗方案中的一种选择；或尝试多种不同作用机理的药物联合应用。
2.5 BILB1941 BILB1941是一种HCV RNA依赖的RNA多聚酶的非核苷类抑制剂，在体外具有强效且特异的抗病毒作用。Erhardt等。对BILBl941的体内安全性、药代动力学及抗病毒作用进行了研究。初步结果显示，BILB1941作为口服单一给药，对HCV基因Ⅰ型具有抗病毒活性，但是高剂量时，患者因胃肠道反应而不能耐受。
3 IFNω
Bolewska等报告一项Ⅱ期临床试验研究。对HCV基因Ⅰ型患者IFNω单药治疗或联合利巴韦林治疗，以评估其疗效、安全性和耐受性。单药治疗组21／35例(60％)获得早期病毒学应答(EVR)，联合组57／67例(83．6％)获得EVR。该研究表明，除4例严重不良反应者外，其余病例治疗耐受性均良好。常见反应为中性粒细胞减少和贫血，经调整剂量后均能持续稳定治疗。
4 Celgosivir
Celgosivir是由美国MIGENIT公司研制一种α-葡萄糖苷酶Ⅰ抑制剂，是HCV在体内复制过程中一种宿主酶即α-糖苷酶-1的强效抑制剂。一项Ⅱ期临床试验提示，Celgosivir联合干扰素加利巴韦林治疗基因Ⅰ型患者优于不联合治疗组。在另外一项Ⅱ期多中心、双盲、对照临床试验中，Durantel针对57例HCV基因Ⅰ型经治疗NR或部分应答的患者给于Celgosivir、聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗，结果证明联合治疗NR患者不仅可获得较好的耐受性，并且可以显著降低HCV RNA。
5 亲环素抑制剂
亲环素抑制剂是最新研发另一类抗HCV药物，其主要作用于HCV入侵宿主细胞靶位从而影响HCV感染细胞过程的药物。这类药物也称为宿主细胞靶向抑制剂。目前进入临床研究的药物有亲环素B、柚皮素等。亲环素B抑制剂DEBIO-025是进入临床试验的第一种口服药，其前期体外研究提示，该药单用或与干扰素或利巴韦林合用时均有较良好的抗病毒效果，当与聚乙二醇干扰素联合治疗时可显著增强抗病毒疗效。
DEBIO-025在另一项临床研究中发现，基因Ⅰ型和非Ⅰ型的慢性丙肝患者均可获得较好的病毒学应答，无病毒耐药及突变发生，但有部分病例因出现高胆红素血症而退出临床观察。在一项HIV、HCV双重感染患者的随机、双盲、空白对照临床实验中，Flisiak等报告了DEBIO-025对清除HCVRNA载量的变化情况，结果显示，用DEBIO-025每日2.4 g，分2次服用，14 d后检测HCV RNA平均载量下降了3.6 log 10copy／ml。
6 免疫调节剂和其他药物
近年来还有许多药物正在进行前期临床试验研究和临床前研究，比如临床常用于治疗乙肝的胸腺肽(thymosin)，其Ⅲ期临床研究结果有待观望；还有治疗性疫苗正在研发当中。部分研发中的疫苗是应用基因工程技术，将丙肝病毒核心抗原和NS3蛋白整合入酵母菌，应用表达产生的病毒蛋白产物来刺激机体细胞免疫和体液免疫。其中HCV E1治疗性疫苗的试验结果提示该疫苗对患者肝脏炎胜程度无显著改变。
目前来看，慢性丙型肝炎抗病毒新药主要是在干扰素与利巴韦林基础上联合使用。有关此类药物的副作用还需要更多的临床试验研究来进一步探明。新药研发过程首先进行评价的是有效性和安全性，不断更新的治疗方法在取得足够充分的循证医学证据后，才有可能广泛应用。
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