肺癌发生脑转移怎么办？最全策略总结~
2023-03-23 找药宝典 网络 发表于上海
肺癌脑转移患者的治疗应该在全身治疗的基础上进行针对脑转移的治疗，包括外科手术、全脑放疗、立体定向放疗内科治疗在内的多学科综合治疗。
脑转移是很多肺癌患者的噩梦，一旦发现脑转移也就意味着疾病发展到晚期。肺癌脑转移发生率明显高于黑色素瘤、乳腺癌、肾癌和结直肠癌，20%~65%的肺癌患者在病程中会发生脑转移，是脑转移性肿瘤中最常见的类型。在非转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，肺腺癌、鳞癌和大细胞癌发生脑转移的风险分别为11%、6% 和12%。小细胞肺癌（SCLC）患者首次就诊时脑转移的发生率为10%，诊疗过程中为40%~50%，生存2年以上的患者脑转移达60%~80%。
肿瘤是如何发生转移的？
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穿过一级屏障：
大多数肿瘤转移是癌细胞脱落随血流而走，以静脉回流到心脏、再到肺脏，而肺脏毛细血管网“滤住”了癌细胞、或小的转移瘤，因此肺脏发生转移瘤的几率很高，其他脏器的恶性肿瘤往往先发生肺转移，然后才发生脑转移。但是对于肺癌而言，肺血管与椎静脉间存在吻合支，脱落的肺癌细胞可不经过毛细血管网的过滤而发生转移。
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穿过二级屏障：
肺癌容易发生脑转移是因为脑血管与供应大脑的椎动脉、静动脉丛之间存在大量的吻合支，致使肺癌细胞可以不经肺毛细血管的过滤作用，直接经心脏、颈动脉至脑而发生血液转移。
而颅内血运极为丰富，又为癌细胞逃窜提供了客观条件！
肺癌患者脑转移治疗原则
肺癌脑转移患者的治疗应该在全身治疗的基础上进行针对脑转移的治疗，包括外科手术、全脑放疗（whole brain radiotherapy, WBRT）、立体定向放疗（stereotactic radiotherapy, SRT）、内科治疗在内的多学科综合治疗，其目的是治疗转移病灶、改善患者症状和生活质量，最大程度地延长患者的生存时间。脑转移可分为有症状和无症状并采取不同的治疗策略。
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无症状：
EGFR基因敏感突变阳性，优先推荐第三代和第一代EGFR-TKIs（奥希替尼、阿美替尼、吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼等）。
ALK融合基因阳性，优先推荐第二代ALK-TKIs（阿来替尼、塞瑞替尼、恩莎替尼等）；
ROS1融合基因阳性，推荐克唑替尼；
上述基因阴性，可采用全身化疗；
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有症状：
脑转移瘤数目≤3个，手术切除或SRT或SRT联合WBRT；
脑转移瘤数目＞3个，WBRT或SRT。
肺癌患者脑转移的治疗策略
1.放疗
放疗是脑转移瘤的主要局部治疗手段之一，可以缓解肺癌脑转移患者的神经系统症状、改善肿瘤局部控制情况。
其中，立体定向放疗在肿瘤脑转移中应用更为广泛。
2. 化疗
尽管传统观点认为，化疗药物由于分子量较大、携带电荷并且容易与白蛋白结合，因此很难穿透血脑屏障（blood-brain barrier, BBB）对颅内转移病灶发挥抗肿瘤作用，但化疗仍然是 NSCLC 脑转移患者重要且不可或缺的综合治疗手段之一。
以顺铂、卡铂为主的铂类药物为基础，联合第三代细胞毒类药物可为NSCLC脑转移患者带来生存获益。
化疗也是 SCLC 脑转移患者综合治疗的一种有效手段。含铂的依托泊苷或伊立替康两药方案是 SCLC 患者的标准一线全身化疗方案，对颅内转移病灶也有一定的疗效。
3.外科手术
与保守治疗相比，外科手术能够全部切除转移瘤以迅速缓解颅内高压症状，消除转移灶对周围脑组织的刺激，获得肿瘤组织，从而明确病理诊断；外科手术能通过切除全部肿瘤达到局部治愈。
外科手术适应症：
（1）脑内单发、部位适合、易于切除，且肿瘤或其水肿占位效应重或导致脑积水的患者适合外科手术切除（SCLC 可不首选手术，对位于脑干、丘脑、基底节的脑转移瘤，原则上不首选外科手术）；
（2）多发脑转移瘤外科手术治疗目前尚有争议，但一般认为：若肿瘤数目 ≤ 3个，且手术能完全切除，则与单发脑转移瘤患者同样也能获得满意的治疗效果。
（3）＞3个脑转移病灶的治疗应首选 WBRT 或 SRT，但如果出现肿瘤卒中、梗阻性脑积水等危及生命的症状和特征时，也应行手术减压。
4.靶向TKI更易入脑
目前，对于有驱动基因突变的患者，推荐行靶向TKI治疗，小分子的TKI更容易入脑，奥希替尼、塞瑞替尼、阿来替尼等相关研究都显示对脑转移患者具有一定的疗效。但以往数据多数为亚组分析结果，一项发表在《胸部肿瘤学杂志》上，评估单独使用奥希替尼对先前未治疗的 CNS 转移的OCEAN研究，是一项多中心、单臂II期研究，目的是评估奥希替尼对未治疗的中枢神经系统转移（CNS）的疗效。
该研究一共纳入66例患者EGFR-TKI治疗后CNS转移患者和原发性CNS转移患者，其中T790M队列40例，一线队列 26例。在T790M队列中，中位年龄为66.5岁，男性为30.0％。8例CNS转移有临床症状，大多数患者有多发性中枢神经系统转移（77.5％）。患者用奥希替尼治疗，剂量为80 mg/d。主要研究终点：PAREXEL标准评估的脑转移进展率（BMRR）。
根据发表在《胸部肿瘤学杂志》上的研究结果，奥希替尼对带EGFR T790M 突变且CNS转移的NSCLC患者具有持久治疗。结果显示：中位脑转移相关无进展生存期（PFS）为 66.7%（90% CI，54.3%-79.1%），中位总生存期（OS）为 25.2 个月，总缓解率（ORR）为 40.5%，中位 PFS为 7.1 个月。此外，与外显子 21 L858R 患者相比， EGFR外显子19 缺失患者的脑转移相关 PFS显著更长，中位值分别为 31.8 个月和 8.3 个月（ P = 0.032）。
5.脑转移患者免疫治疗有效么？
脑转移患者免疫治疗疗效一直众说纷纭，但免疫治疗也做出了很好的数据：
（1）K药治疗PDL1阳性脑转移患者颅内ORR达29.7%，且缓解时间持久
2020年4月3日，在《柳叶刀》发表了PD1单抗K药治疗有脑转移的NSCLC（非小细胞肺癌）患者的II期前瞻性研究结果，这也是首个免疫治疗脑转移的针对性研究。该研究共纳入42例患者：队列1为PDL1阳性患者，有37例；队列2为PDL1表达未知的经治患者，有5例。8例患者（20%）伴有敏感基因突变如EGFR、ALK或HER2突变。64%患者既往接受过系统性治疗。50%患者未针对颅内病灶进行过治疗（如放疗）。
中位随访时间为8·3个月，结果显示，队列1中11例PD-L1阳性患者发生反应，颅内ORR（客观缓解率）为29.7%，其中4例达到颅内完全缓解（CR），7例部分缓解（PR），4例达到颅内疾病稳定（SD）。
在队列1的37例患者中，总体（颅内和颅外都缓解）ORR为18.9%，颅外ORR为29.7%，颅外中位DOR为6.9个月。有6例患者出现颅内及颅外不一致的反应，只有颅内或颅外缓解的患者各3例。所有反应不一致的患者都存活了6个月以上，2例（2/3）颅内进展但颅外缓解的患者存活了2年以上。
中位PFS为1.9个月，颅内PFS为2.3个月，33%患者的颅内无进展时间超过1年。中位OS（总生存期）为9·9个月，估计1年总生存率 40%，2年生存率为34%。对于脑转移NSCLC患者，既往的数据显示2年生存率只有14.3%，而K药治疗的2年生存率明显提高到34%，这样的结果非常令人鼓舞！说明K药治疗脑转具备一定的潜力。
（2）O药治疗409例肺癌患者就算是脑转，疗效也不降档
这项研究发布在Lung Cancer杂志，分析了在意大利用PD1单抗O药（纳武利尤单抗）后线治疗NSCLC脑转移患者的真实世界疗效。该试验共纳入了1588例NSCLC患者，共409例患者在基线就有脑转移，占了超过四分之一（26%）。这409例患者中，有29%用过激素治疗，18%用激素同步放疗，59%做过脑部放疗。值得注意的是，这些患者都是在多次治疗失败后用O药，其中既往接受过治疗线数≥3次的患者就占了46%。
结果显示，脑转移患者的ORR为17%，DCR为39%，其中有4例出现完全缓解（CR）。脑转移患者的疗效与总体人群的疗效非常接近（总人群ORR为18%，DCR为44%）。
脑转患者的中位PFS为3个月，与总人群相同。脑转患者的中位OS及1年OS率为8.6个月和20%，而总人群的中位OS为11.3个月、1年OS率为43%。有脑转患者的生存期相对短一些，但是后线OS还能达到8.6个月已经算是不错了。
其实在checkmate017、057及063研究中，O药治疗NSCLC脑转患者的中位OS也是优于多西他赛组（8.4m vs 6.2m），结果与本研究是相似的。
（3）阿替利珠单抗治疗脑转：有延长生存时间的趋势，可预防新发脑转移灶
OAK研究纳入了经治晚期NSCLC患者，接受PDL1单抗T药（阿替利珠单抗）或多西他赛治疗。两组约有14%的患者在入组时判断为无症状脑转。在脑转患者中，两组分别有90.2%（阿替利珠单抗）及82.3%（多西他赛）的患者接受过脑部放疗。
结果显示，有脑转史的患者，T药组的中位OS优于化疗组，为16m vs 11.9m，但无统计学差异（P=0.16）；无脑转史的患者中T药组的中位OS明显优于化疗组（13.2m vs 9.3m，P=0.0007）。
另外，有脑转史的患者中，T药组的患者出现新发脑转移灶中位时间比化疗组更长，为未达到vs 9.5个月。无脑转史患者中，两组出现新发脑转移灶中位时间都未达到。
试验说明，相比化疗，阿替利珠单抗有延长脑转移患者生存时间的趋势，并且延长了脑转移进展的发生（特别是对于有脑转移史患者的疗效更明显）。
（4）PACIFIC研究：I药将脑转移发生率降低一倍
PACIFIC试验是一个随机、双盲、多中心的III期试验，患者在同步放化疗后序贯Durvalumab（I药，英飞凡）或安慰剂。I药除了在ORR、PFS及OS都优于安慰剂外，有新数据显示，两组出现新病灶的发生率为I药 22.5% vs安慰剂33.8%。重点是对于严重影响预后的脑转移发生率，I药组比安慰剂低（6.3% vs 11. 8%），I药明显降低了高风险转移灶的发生。
6. 抗血管生成治疗
研究显示，贝伐珠单抗联合化疗对于非鳞 NSCLC 脑转移患者是安全、有效的。
一项贝伐珠单抗治疗 NSCLC 脑转移患者的荟萃分析结果显示，与对照组相比，贝伐珠单抗治疗组的疗效更好，经贝伐珠单抗治疗的患者颅内病灶的 ORR 和 DCR 均优于颅外病灶，且不增加脑转移患者的出血风险。
除此之外，贝伐珠单抗对于放射治疗导致的脑坏死和脑水肿也有一定效果，多项研究表明，贝伐珠单抗可以在一定程度上减轻脑水肿。
7.鞘内注射
鞘内注射是将药物直接注入蛛网膜下腔，提高脑脊液内药物浓度，从而杀伤肿瘤细胞。给药途径包括经腰椎穿刺蛛网膜下腔注射化疗药物和经 Ommaya 储液囊行脑室内化疗。
鞘内化疗是 NSCLC 脑膜转移的重要治疗手段，对于脑实质转移，目前尚无明确支持证据。
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