四川大学范红松/孙静团队ACS Nano：基于一维磁电纳米链的无线深脑刺激平台与癫痫的电刺激治疗

【背景】

癫痫是一种由于大脑神经元异常放电导致的慢性神经系统疾病，但是目前药物治疗和外科手术治疗癫痫存在耐药性和切除条件严苛等问题。深部脑刺激(DBS)作为一种有效的治疗癫痫的手段，能够通过植入电极将电刺激传输到大脑目标靶区，但是操作繁琐且极易发生感染，且以电池供电的形式仍存在着电池更换等二次手术的问题，这无疑限制了DBS的应用。因此，开发一种更小侵入性、无线供能的安全的神经电刺激方式至关重要。

近期，四川大学国家生物材料研究中心/生物医学工程学院范红松/孙静团队通过磁辅助界面共组装制备出一种一维结构磁电Fe₃O₄@BaTiO₃纳米链(FBC)，并验证了一维结构对于其磁电效应的提升。进一步，通过细胞实验证实该材料能够在磁场作用下有效地实现神经细胞的电学行为调控。动物实验结果发现，磁触发无线电刺激能够有效抑制癫痫异常脑电信号传播，表明磁电纳米链用于无线深脑刺激的可行性和有效性。这项工作建立了一种新型的无线、无源、低侵入性的深度脑电刺激平台，在实现癫痫疾病治疗的同时为其他神经系统疾病的治疗提供了一种新的策略。相关工作以“Wireless-powering deep brain stimulation platform based on 1D-structured magnetoelectric nanochains applied in anti-epilepsy treatment”为题发表在ACS Nano。

【文章要点】

在这项研究中，作者开发了一种一维磁电Fe₃O₄@BaTiO₃纳米链（FBC），并基于其磁电效应构建了一种新型的无线深部脑电刺激治疗平台，该平台能够有效地通过脉冲磁刺激(MS)施加无线电刺激治疗癫痫。采用静磁场辅助界面共组装方法制备了磁电FBC。然后，磁场通过FBC启动电刺激，通过激活离子通道来实现神经元活动的无线调节功能。

首先，作者通过水热反应合成Fe₃O₄磁性纳米颗粒，以此为模板，加入钛酸四丁酯(TBOT)，发生水解反应，在Fe₃O₄磁性纳米颗粒上包裹一层薄薄的TiO₂层，通过施加外部磁场，使纳米颗粒定向排列，生成一维磁性纳米链，如图1a所示。然后，通过水热反应将TiO₂转化为BaTiO₃，形成一维Fe₃O₄@BaTiO₃纳米链。SEM和TEM图像显示，由于BaTiO₃纳米晶的析出，转化后的纳米链表面更粗糙，能谱图证实，Ba和Ti分布在纳米链表面，显示成功合成了具有一维结构的Fe₃O₄@BaTiO₃纳米链（如图1所示）。

图1 一维Fe₃O₄@BaTiO₃纳米链的合成及其相关表征。

进一步，作者通过压电力显微镜(PFM)模式下的原子力显微镜(AFM)在纳米尺度上探究了一维FBC的磁电效应。结果表明磁电纳米链具有明显的磁电效应，且磁电系数高达2.5 × 10⁶ mV cm⁻¹ Oe⁻¹,明显高于以往报道的磁电纳米材料的磁电性能。为了进一步研究FBC增强的磁电效应的机理，对磁场作用下的磁电纳米链和纳米颗粒进行了有限元模拟，得到FBC和FBP表面产生的相应电势、应变分布和应力分布情况，如图2所示，纳米链结构实现了磁电效应增强，且这种增强的磁电效应可能是由于纳米链中的磁性材料的一维排列产生的相互作用导致更多的应力集中，致使压电壳层产生更多的形变，进而产生了更多的电荷。因此，基于磁电纳米链的显著增强的磁电效应，有望实现对神经细胞的无线电刺激功能。

图2 一维磁电Fe₃O₄@BaTiO₃纳米链的磁电性能表征及其有限元模拟分析

为了研究FBC的无线磁电刺激功能对神经调节的有效性和相关机制，作者详细检测了SH-SY5Y细胞的细胞内Ca²⁺动力学，并与Fe₃O₄@BaTiO₃ 纳米颗粒和Fe₃O₄@TiO₂纳米链作用结果进行了比较（图3）。结果表明，磁场刺激下的FBC所产生的电信号能够有效促进细胞内钙离子内流。同时由于FTC在磁刺激下不能产生电信号，而是产生机械力信号，在磁场作用下仅能够观察到少量的细胞钙离子内流的现象。进一步，利用离子通道抑制剂对比研究发现FBC在磁场作用下可以产生电刺激和低幅度机械力刺激进而对细胞产生刺激。最终结果显示，FBC的磁电刺激调控神经细胞行为可能主要由电压门控离子通道介导和少量的机械敏感离子通道协同介导的。因此，磁电FBC与脉冲磁场相结合所产生的无线电刺激对于神经细胞电学行为的调控证实该材料用于构建癫痫治疗的无线电神经调节平台的可能性。

图3体外磁电FBC的无线神经调节细胞钙离子内流和膜电压的相关表征

作为调控癫痫发作的一个重要的靶点，丘脑前核（ANT）具有广泛的额叶和颞叶皮层环路投射，是Papez边缘回路的关键组成部分。由于ANT通过皮质丘脑连接、乳状体和Papez回路参与癫痫发作的传播和扩散，因此刺激ANT被认为是抑制癫痫引起的异常神经活动的有效方法。作者通过将FBC注射到大鼠脑部ANT区域，利用戊四唑诱导急性癫痫模型和匹罗卡品诱导的持续性癫痫模型对FBC构建的无线磁电刺激平台对于癫痫治疗的可行性和有效性进行了研究。结果表明（图4），磁场刺激下的FBC产生的电信号能够有效地抑制癫痫脑电信号的异常，同时能够明显地降低癫痫大鼠的发作状态和死亡情况。

图4磁电无线治疗平台用于治疗持续发作癫痫

进一步，通过旷场试验以确定由ANT介导的磁电治疗对癫痫大鼠行为效应的影响，结果表明（图5），FBC+MS组大鼠的行走距离远大于其他两组大鼠的运动路程，且总行走距离与假手术组相当，表明癫痫引起的焦虑样行为有所减少。此外，通过尼氏染色评估不同处理后的癫痫鼠的海马结构变化情况，结果说明磁电治疗平台在ANT部位产生的电刺激可以使通过Papez回路传递到海马的异常信号去同步，对海马神经元起到保护作用。作者推测无线磁电治疗对海马神经元的保护作用可能归因于其对异常神经活动的抑制，这与DBS通过Papez回路抑制癫痫异常神经活动扩散的推测是一致的。因此，磁电FBC可以通过磁电效应产生的无线电信号实现对癫痫发作的抑制，这意味着无线磁电治疗的潜在临床应用。

图5 磁电治疗平台的抗癫痫机制

【结论与展望】

综上所述，本研究展示了基于磁电Fe₃O₄@ BaTiO₃纳米链构建的无线脑深部神经调节平台对于癫痫治疗的可行性和有效性。该纳米链的各向异性结构在受到磁刺激时会产生更多的应力集中，从而导致磁电效应增强和更多的电信号产生，表现出良好的生物安全性、侵入性小、无线电刺激等功能，不仅可以用于治疗癫痫，还为其他神经退行性疾病的靶向治疗提供了新的思路。总之，本研究为无线深部脑刺激提供了一种有前景的策略，但是考虑到调节刺激参数的复杂性，仍需要更多的研究工作为将来的临床应用奠定坚实的基础。

原文链接：

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.3c03661