JAMA Neurology ：使用磷酸化Tau与Tau总量的比率作为AD血液标志物可以降并发症低肾脏功能障碍对AD标志物的影响

目前，研究者普遍使用的淀粉样蛋白-β（Aβ）和磷酸化tau (p-tau) 两种不同变体作为阿尔茨海默病 (AD) 诊断和预后的最显著病理标志物。然而，在最近一项基于认知正常的老龄人群研究显示：慢性肾脏疾病（CKD）与磷酸化tau（p-tau）217和p-tau 181的血浆浓度增加有关，这可能会降低它们在阿尔茨海默病（AD）诊断中的作用。

2023年3月29日， 隆德大学马尔默医学院Oskar Hansson实验室在JAMA上发表文章，他们使用队列研究测量了轻度认知障碍患者中 p-tau217 和 p-tau181 以及相应未磷酸化 Tau212-221和Tau181-190的血浆浓度，检查CKD 与单个 tau 的生物标志物（p-tau217、p-tau181、Tau212-221 和 Tau181-190）的关联。结果显示，在包括和不包括 CKD的子样本中，异常生物标志物含量的阈值相差很大。这一发现提示：未来在AD 临床检查或药物试验中发现血浆生物标志物时，需要考虑并发症的存在。为了减轻CKD等合并症与血浆AD生物标志物性能的相关性，应考虑使用某些生物标志物比率用于AD诊断和预后，以便在临床实践和药物试验中实施。

研究中的队列 1 包括 141 名患有轻度认知障碍的参与者，平均年龄为 72.2岁；82例（58.2%）为女性，67例（47.5%）脑脊液Aβ42/40异常。研究者测试了肾小球滤过率的估计值（eGFR）和血浆 p-tau 生物标志物之间的相关性，结果显示出较低的 eGFR 水平（表明肾功能障碍）与较高的 p-tau217、tau212-221、 p-tau181 和 tau181-190相关联。然而有趣的是，研究者没有发现 eGFR 与血浆 pT217/T217 之间存在显著相关性，pT217/T217 的相关系数也显著低于 p-tau217和Tau212- 221的相关系数。同样，pT181/ T181的相关系数显着低于tau181-190。但是与pT217/T217相比，eGFR与pT181/T181之间的相关性具有统计学意义，尽管数值显示较弱水平。

接下来，研究者比较了患有 CKD (CKD+) 和没有 CKD (CKD-) 的参与者之间的血浆 p-tau 水平。与相关性结果一致，与 CKD-相比，血浆 p-tau217、tau212-221、p-tau181 和 tau181-190 在CKD+中均增加（图1和图2）。研究者还观察到CKD+中的 pT181/T181更高，尽管与 CKD-相比，倍数增加低于 p-tau181 和 tau181-190（图2A）。重要的是，pT217/T217 的 CKD+ 和 CKD- 之间没有显著差异(图 1A)。此外，对于p-tau217 和 pT217/T217，CKD+与 CKD-的倍数增加低于Aβ+与Aβ-相比的倍数增加（图1A和B）。

综上，研究人员得出结论：eGFR 与血浆Aβ42和Aβ40含量相关，但与 Aβ42/40 比率无关。

图1：血浆中p-tau217、tau212-221和pT217/T217含量

在CKD和Aβ的关系

队列 2 (n=332) 包括 160 名认知未受损的参与者（104名认知健康对照组，56名主观认知下降）和 172 名认知障碍患者（98名轻度认知障碍和74 名痴呆症患者）。队列 2 的平均年龄为 69.8 (9.4) 岁，169 人 (50.9%) 为女性，172 人 (51.8%) CSF的Aβ42/40异常。eGFR 与 p-tau217、tau212-221、p-tau181 和 Tau181-190 的相关性在队列 2 和队列1的认知障碍组之间相似。对于 p-tau217，与有认知障碍的患者相比，认知未受损组的相关性更强。与队列1结果一致，pT217/T217 和 pT181/T181 的相关性在队列 2 的认知障碍组中均显著减小，而在认知障碍患者中则显示没有相关性。

与CKD- 相比，CKD+ 中的 P-tau217、Tau212-221、p-tau181 和 Tau181-190 均增加。除了认知障碍患者外，在不包括 Aβ和 tau 病理学作为共同变量的模型中，p-tau217 未体现出显著差异（图1和图2）。此外，与队列 1 中的发现类似，在认知未受损或认知受损的患者中，CKD+ 和 CKD- 之间的 pT217/T217 没有差异（图1）。CKD与pT181/T181改变无关（图2）。在认知障碍患者和认知为受损的患者中，与CKD相关的p-tau217和pT217 / T217的变化明显低于Aβ+/Aβ−增加的倍数（图1）。

图2：血浆中磷酸化 Tau181、Tau181-190和pT181/T181在慢性肾脏病 （CKD） 和淀粉样蛋白-β（Aβ）的关系。

这些新发现表明，以磷酸化与未磷酸化tau比率或磷酸化tau与总tau的比率作为AD血液标志物比单独使用p-tau形式更准确，因为它们与肾小球滤过率的个体差异或肾功能受损的相关性较小。总之，本篇文章向我们提供了一种新的思路：为了减轻相关并发症（如CKD）对血浆AD生物标志物性能的影响，应考虑在临床实践和药物试验中使用某些tau的比率作为参考标准，特别是pT217/T217两种血液标志物。