Sci Trans Med：新型CAR-T首换新靶点，有望告别血癌淋巴癌复发！
2019-09-27 Ruthy 转化医学网
B细胞白血病和淋巴瘤预后差，生存期短，成人5年总体生存率不到40%，复发患者的平均存活时间只有6个月，其治疗已成为国际难题。目前，以CD19分子为靶点的CAR-T疗法（CD19 CAR-T）在治疗复发难治性B细胞白血病和淋巴瘤上取得了巨大成功，但相应问题也随之浮出水面，层出不穷的复发病例让CAR-T发展严重受阻。
导读：B细胞白血病和淋巴瘤预后差，生存期短，成人5年总体生存率不到40%，复发患者的平均存活时间只有6个月，其治疗已成为国际难题。目前，以CD19分子为靶点的CAR-T疗法（CD19 CAR-T）在治疗复发难治性B细胞白血病和淋巴瘤上取得了巨大成功，但相应问题也随之浮出水面，层出不穷的复发病例让CAR-T发展严重受阻。
近日，美国希望之城贝克曼研究所的研究人员首次将CD19 CAR-T的靶点替换为B细胞活化因子受体（BAFF-R），开发出新型BAFF-R-CAR-T细胞，成功克服了原细胞疗法的复发难题，于动物实验中实现了B细胞白血病和淋巴瘤的完全治愈！也许，告别血癌淋巴癌不再遥不可及。
CD19 CAR-T——复发难题悬而未决
CD19 CAR-T是将识别CD19的抗体可变区基因序列与淋巴细胞免疫受体的胞内区序列拼接并转染至患者T细胞中，形成CD19 CAR-T细胞，使其能够特异性攻击具有CD19抗原的B细胞，最终清除具有CD19抗原的肿瘤细胞。研究显示，CD19 CAR-T治疗儿童及成人难治复发性B细胞白血病和淋巴瘤的完全缓解率(CR)可达90％以上，疗效远高于化疗。但是，数据同时指出CD19 CAR-T治疗的缓解维持时间不一，短则2个月，长则3年，而缓解期过后，多数患者都经历了复发，而一旦复发，患者的生存率和生存质量将大大降低。
目前认为CD19 CAR-T细胞治疗B细胞白血病和淋巴瘤后的复发分为两种模式，一种是CD19阳性复发，一种是CD19阴性复发。对阳性复发患者可再次追加CD19 CAR-T，但缓解效果不一，通过延长T细胞的持久性可以在缓解期内阻止肿瘤复发，但只能暂时控制，无法完全清除白细胞克隆，复发依旧是难题。而阴性复发患者就更加麻烦，其体内CD19的缺失导致CD19 CAR-T彻底失效，复发避无可避。无论哪种复发模式，都意味着以CD19为靶点难以满足疾病的长期控制甚至治愈的需求。
靶点以新换旧，有望彻底断绝复发之路
原靶点效能不够，研究人员将目光转向了B细胞表面另一重要受体——BAFF-R。BAFF-R是B淋巴细胞刺激因子(BLyS)的专一受体，与BLyS结合后可介导B细胞存活和成熟，调节B细胞的增殖、发育和分化。BAFF-R仅在晚期祖B细胞中和B细胞成熟并最终分化为浆细胞的整个过程表达，却在造血干细胞及其他组织细胞中不见踪影，更重要的是，其在CD19 CAR-T抗性B细胞中正常或过表达，因此，BAFF-R-CAR-T的出现是众望所归。
研究人员发现，CD19 CAR-T抗性的人类B细胞白血病和淋巴瘤动物模型经BAFF-R-CAR-T治疗后皆可观察到明显的肿瘤消退，生存期延长。其中，人类Burkitt淋巴瘤动物模型在BAFF-R-CAR-T治疗后肿瘤完全消退，长期生存率达100％！换言之，BAFF-R-CAR-T对CD19阴性复发患者可有出奇制胜的疗效。
BAFF-R-CAR-T的治疗作用
进一步的对比实验结果显示，在原发性CD19阳性、阴性混合的B细胞白血病和淋巴瘤动物模型中，BAFF-R-CAR-T对两种肿瘤皆能彻底根除，而CD19 CAR-T的治疗皆因复发而失败。也就是说，BAFF-R-CAR-T对两种类型的肿瘤皆有活性，BAFF-R-CAR-T是无法使用CD19 CAR-T的原发性B细胞白血病和淋巴瘤的新希望。同时，强烈的疗效对比也显示在B细胞白血病和淋巴瘤的治疗中，BAFF-R-CAR-T的预后更令人满意。而BAFF-R-CAR-T对CD19阳性的强效作用，也证明其对CD19阳性复发也应有奇效。
总而言之，这项研究指出，对比CD19 CAR-T，BAFF-R-CAR-T的疗效更加令人瞩目，具有强大的体内抗肿瘤作用，这就意味着BAFF-R-CAR-T有望作为淋巴瘤和白血病患者的一线CAR T疗法，这也是广大血液肿瘤患者的福音。相信告别血癌淋巴癌的那一日，不会太晚。
原始出处：
Hong Qin,et al.CAR T cells targeting BAFF-R can overcome CD19 antigen loss in B cell malignancies.Science Translational Medicine 25 Sep 2019.
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