加科思药业今日上市，“不可靶向”药物能否撬动二级市场？

12月21日，生物创新药公司加科思药业登陆港交所主板，保荐人为高盛和中金公司。此次IPO共发行约9647.6万股股份，其中公开发售964.8万股。根据此前公开信息来看，加科思获得超额认购299.59倍，发行价定为14.00港元，估计全球发售所得款项净额约为12.63亿港元。

图片源自招股书

招股书显示，加科思成立于2015年，是一家临床阶段制药公司，专注于创新肿瘤疗法的自主发现和开发。该公司聚焦于具有自主知识产权的抗肿瘤领域的小分子创新药研究，重点关注肿瘤免疫、耐药抗菌素、老年病等领域。

与此前上市的生物创新药企相比，加科思核心产品基本处于临床1期研究阶段，此外还有更多在研产品还处于IND申报阶段。尽管如此，加科思的“硬实力”仍然不容小觑。

该公司创始人王印祥博士在制药行业拥有超过20年的成功经验，是浙江贝达药业有限公司（证券代码：300558）创始人之一，主持完成了首款完全在中国开发并于2011年获得国家药监局批准的小分子抗癌药物盐酸埃克替尼的开发，截至目前，盐酸埃克替尼仍然是贝达药业的主要收入来源之一。

不仅是管理团队“过硬”，在产品方面，加科思也是行业内的“领头羊”，是全球唯一同时拥有SHP2和KRAS两款抑制剂的公司，并且有多款在研药物有望在相应领域内获得全球“首发”的优势。

图片源自招股书

根据弗若斯特沙利文的资料，癌症生物学在过去几十年取得巨大进步，发现了包括KRAS、MYC原癌基因(MYC)等癌症中的若干关键细胞信号通路，涉及超过50%的癌症患者。然而，由于多方面限制，包括蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP，如SHP2）及GTP酶（例如KRAS）等许多在肿瘤形成中起到重要作用的相关信号通路已知靶点长期以来被认为“无成药性”。

不过，在行业内，加科思最广为流传的标签是“攻克不可成药靶点”。在通过结合变构位点来调节酶以应对缺少容易成药且允许药物结合的口袋的靶点（如PTP) 和Kirsten大鼠肉瘤2病毒癌基因同源物(KRAS)方面，加科思是先行者。

SHP2长期以来被认为是一种原癌基因，主要通过激活RAS信号通路将多个上游受体酪氨酸激酶(RTK)的细胞内信号转导至RAS 来发挥调控功能。另外，SHP2也是程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1)及B和T淋巴细胞衰减子(BTLA)免疫检查点信号通路的关键介质。

根据弗若斯特沙利文资料，2019年在所有类型的实体瘤中，全球及中国可能受益于以SHP2靶向抑制剂作为单药疗法的晚期患者的整体年发病人数分别为约 1.2百万人及约394，700人，市场潜力巨大。

2019年晚期实体瘤患者（新增）

尽管重要性突出、前景光明，然而由于PTP的“活性位点”高度保守且带正电荷，因此药物研发一直是充满挑战。在这方面，加科思专有的变构结合位点药物设计平台设计了先导药物开发项目中的两个变构SHP2抑制剂JAB-3068及JAB-3312，有望通过结合及稳定非活性构象中的SHP2，达到抑制RAS信号通路异常激活所促进的肿瘤生长，恢复已被癌细胞抑制的抗肿瘤免疫应答。

图片源自招股书

JAB-3068及JAB-3312都已获得美国FDA用于食道癌治疗的孤儿药认定。其中，JAB-3068成为第二款获得美国FDA IND批准进入临床开发的SHP2抑制剂候选药物，也是国内临床唯一进入IIa期的产品，针对NSCLC、 ESCC及HNSCC三种实体瘤。当前全球共有5款SHP2抑制剂，而加科思已经占得两席，且覆盖众多实体瘤适应症，可谓是前途一片大好。

处于临床阶段的SHP组合及其主要全球竞争对手的开发状态

除SHP2抑制剂以外，加科思还开发了以KRAS G12C突变为靶点的KRAS抑制剂JAB-21000，该产品目前已经表现出杰出的药代动力学(PK)特性和良好的耐受性，并且与安进及Mirati正在临床开发中的KRAS G12C抑制剂相比具备更杰出的剂量特性潜力。另外，该公司还开发了BET抑制剂JAB8263以及其他几款靶向癌症若干主要和关键癌症信号通路的候选药物，有望在全球各自药物类别中成为首批进入市场的药物产品之一。

临床阶段候选药物和IND待启动阶段候选药物的研发状态

值得注意的是，加科思已经和AbbVie（艾伯维）达成了全球战略合作，于2020年9月4日向艾伯维收取不可退还的前期费用4500万美元，并且可收取高达8.1亿美元的里程碑付款，以及数亿美元的研发报销款。产品上市销售后，艾伯维还将支付所有SHP2产品年度销售净额总额（不包括任何中国产品于相关地区的销售净额）的分级提成费，金额约为销售额的10%-15%。

据悉，加科思未来将把此次IPO所得款项的约88.0%用于临床阶段临床前药物研究的推进和新药物的发掘，约8.0%将用于建造符合GMP标准的内部生产设施，约4.0%将用于一般企业及营运资金用途。