延长用药时间，对PCOS药物抵抗患者是否可行？

近期《Fertility and Sterility》杂志发表了一篇题为《Patience and persistence: Is duration the missing piece for treating polycystic ovarian syndrome resistance?》的文章，旨在探讨用药持续时间是否在多囊卵巢综合征药物抵抗中被忽视了？

本篇内容由翻译志愿者吕江涛医生翻译，蔡贺博士审校，供大家学习交流！

多囊卵巢综合征（PCOS）是影响育龄期妇女最常见的内分泌疾病，患病率从8%到13%不等(1)。PCOS患者恢复排卵的传统方法主要是口服药物（例如芳香化酶抑制剂），大多数情况下是有效的，然而约20%—40%的PCOS女性存在药物抵抗，即对起始的诱导排卵（OI）剂量没有反应(2)。PCOS药物抵抗的治疗选择包括同时口服激素加量、卵巢打孔、逐步升级到注射促性腺激素或考虑体外受精。从成本和多胎妊娠风险的角度来看，这些方案都有局限性。

有研究评估了难治性PCOS病例中不使用注射促性腺激素实现排卵的替代方案。最近的数据支持，在患者对口服OI药物的初始疗程没有反应的情况下，可以联合芳香化酶抑制剂和选择性雌激素受体调节剂(3)。类似地，2009年的一项研究将来曲唑对难治性PCOS病例的使用时间从5天延长到10天，与初始治疗方案相比，它获得了更高的排卵率和妊娠率(4)。在本期的《Fertility and Sterility》中，Zhu等提出了一种新的治疗难治性PCOS患者的OI治疗模式(5)。

Zhu等提出延长来曲唑用药持续时间可作为可用的方法(5)。这项回顾性的单中心非对照研究包括69例PCOS患者，这些患者使用标准的OI方案（来曲唑5mg，连续5天）未能排卵。一旦患者被证明是难治性PCOS，延长来曲唑5mg至7天的方案；如果仍然药物抵抗，那么她们采用10天来曲唑5mg的方案。69例患者中，48例在7天治疗期后排卵，16例在10天治疗方案后排卵，累计排卵率为92.75%。采用2步延长来曲唑方案，患者获得了良好的累积临床妊娠率（31.88%）和活产率（24.63%）。令人鼓舞的是，延长来曲唑方案的子宫内膜厚度、卵泡募集数量、卵巢过度刺激综合征发生率和流产率均保持稳定。

虽然样本量很小，但这项研究对PCOS药物抵抗这一常见问题提出了一种新的干预措施。延长来曲唑用药时间，从而增加FSH暴露窗口，是一个令人兴奋的改进，有改善PCOS管理方式的潜力。首先，OI一般是在初级医疗机构进行，这种来曲唑方案可能的好处是为广大PCOS人群获得生育提供机会。此外，该方案提供了一种用于难治性PCOS的低成本替代方案，这可能有助于减少经济负担。

虽然这种方案的结果似乎很有前景，但仍有重要的局限性需要考虑。首先，纳入研究的患者数量较少，这可能影响对次要结果的准确解释。例如，多胎妊娠率（20%）和流产率（20%）不能被解释为对结果的评估，因为在分析中只纳入了5例患者。此外，在没有比较对照组的情况下，尚不清楚通过延长来曲唑方案实现排卵的患者是否在使用更传统的“强化”方法，或者更高剂量的5天疗程的时候也会排卵。此外，研究人员要求在每次延长来曲唑方案之前进行孕酮撤退性出血，这可能会增加治疗期间不必要的时间。此外，孕酮撤退性出血不是OI无反应者的标准做法，但研究人员没有对孕酮撤退性出血的原因进行说明。

此研究还有其他局限性值得考虑。令人惊讶的是，PCOS人群存在肥胖是比较普遍的现象，然而在这项研究中只有8.7%的患者是肥胖，这就限制了推论的推广。此外，研究人员注意到，月经稀发的患者使用延长来曲唑方案的排卵可能性是闭经患者的10倍，这表明潜在的PCOS耐药程度可能是该方案成功地预测指标。因此，本研究中所有患者均有月经不规律（84%月经稀发，16%闭经），这让我们疑问该方案对于符合PCOS诊断标准的具有正常月经周期的患者是否会有同样的治疗效果。

值得注意的是，研究人员没有报道延长来曲唑用药时间带来的并发症。虽然排卵率和临床妊娠结果是最重要的研究结果，但我们仍然想知道，延长来曲唑使用时间带来的额外副作用。在该方案被普遍使用之前，特别是在一般妇女保健机构，应进一步调查药物不良反应的临床表现和发生率。

尽管存在这些局限性，但在PCOS的OI周期中延长来曲唑用药时间似乎是一种很有前途的治疗方式。需要更大的样本量和适当的对照组的进一步研究，以更好地了解这一方案的特点。耐心和坚持；Zhu的研究表明(5)，延长来曲唑用药时间可能是难治性PCOS患者的另一种“简单”（和低成本）的治疗选择。

参考文献

1. Azziz R, Carmina E, Chen Z, Dunaif A, Laven JS, Legro RS, et al. Polycystic ovary syndrome. Nat Rev Dis Primers 2016;2:16057.

2. Legro RS, Brzyski RG, Diamond MP, Coutifaris C, Schlaff WD, Casson P, et al. Letrozole 345 versus clomiphene for infertility in the polycystic ovary syndrome. N Engl J Med 2014;371:119–29.

3. Mejia RB, Summers KM, Kresowik JD, Van Coorhis BJ. A randomized controlled trial of combination letrozole and clomiphene citrate or letrozole alone for ovulation induction in women with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 2019;111:571–8.e1.

4. Badawy A, Mosbah A, Tharwat A, Eid M. Extended letrozole therapy for ovulation induction 378 in clomiphene-resistant women with polycystic ovary syndrome: a novel protocol. Fertil Steril 2009;92:236–9.

5. Zhu X, Fu Y. Extending letrozole treatment duration is effective in inducing ovulation in women with polycystic ovary syndrome and letrozole resistance. Fertil Steril 2023;119:107–13.