2012美国儿童血液肿瘤学会年会精华报道
2012-05-19 田磊磊 哈尔滨血液肿瘤研究所
作者：哈尔滨血液肿瘤研究所 马军 北京儿童医院血液中心 吴敏媛 天津血液研究所儿童血液中心 竺晓凡 导语 2012年5月9日~12日，第25届美国儿童血液肿瘤学会（ASPHO）年会在美国新奥尔良举行，来自全球58个国家的1240位儿童血液肿瘤专家出席了这次世界最大规模的儿童血液肿瘤专科会议。我国儿童血液学代表团（包括北京、上海、天津、广州、
作者：哈尔滨血液肿瘤研究所 马军 北京儿童医院血液中心 吴敏媛 天津血液研究所儿童血液中心 竺晓凡
导语
2012年5月9日~12日，第25届美国儿童血液肿瘤学会（ASPHO）年会在美国新奥尔良举行，来自全球58个国家的1240位儿童血液肿瘤专家出席了这次世界最大规模的儿童血液肿瘤专科会议。我国儿童血液学代表团（包括北京、上海、天津、广州、哈尔滨的儿童血液学专家）共21人参加了本次大会，这是我国首次组团参加ASPHO会议，也是亚州参加会议人数最多的国家。本次会议分教育演讲、专题报告、临床转化研究、教授见面答疑会、护理及人文关怀教育、儿童恶性血液病长期观察及生活质量等24个专题对儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）及其他血液肿瘤进行了交流和讨论，发表论文1104篇。其中最新颖的是首次出现在ASPHO会议中的儿童恶性血液病家属援助会，与会专家对儿童期白血病患者后期的生活质量、内分泌、生殖、青年转化期及老年缓解期从人文、医学、法律等方面进行了热烈讨论。下面就本次会议报告的儿童ALL和骨髓衰竭性疾病的流性病学调查和治疗进展等做一简要介绍。
会议报告
会议报告
儿童ALL流行病学调查
美国儿童白血病协作组分析了美国2011年全年新诊断的14382例儿童恶性肿瘤，发现约3000例为ALL，占儿童恶性肿瘤的21%，＜20岁的ALL发病率为3.9例/10万人。男性儿童发病率高于女性，白人儿童的ALL发病率为黑人儿童的2倍。儿童ALL特定高发年龄为2~5岁，占儿童ALL的42%左右。
法国儿童白血病协作组也发表了关于儿童ALL流行病学调查的论文，＜14岁的ALL年发病率为4.1例/10万人，高发年龄为2~6岁。
日本儿童白血病协作组报告，日本儿童ALL发病率为3.95例/10万人，在原子弹爆炸后的广岛和长崎，儿童ALL发病率仍高于其他地区。
俄罗斯国家卫生院报告，在切尔诺贝利核事故发生地方圆近1000公里的区域，儿童甲状腺癌和儿童白血病发病率是其他地区的10倍。
墨西哥大学儿童血液中心报告，在石油开采地区儿童白血病发病率大约为9.6例/10万人，明显高于其他非石油开采地区。
儿童ALL治疗进展
以美国、欧洲和日本为主的各国儿童白血病协作组在儿童ALL治疗方面已经达到了国际治愈最高水平，标危儿童ALL治愈率可达到94%的最好疗效，高危儿童ALL治愈率也可达到80%，总的儿童ALL治愈率已达到85%的国际最好疗效。2010年美国监测、流行病学与最终结果（SEER）数据库评估，儿童ALL在美国长期无病生存人数达到71000人左右。但对长期生存的ALL患儿的观察发现，过度治疗可导致儿童ALL治愈后二次肿瘤的发生几率明显增加。
对高危ALL患儿采用诱导化疗、巩固强化及维持治疗三个步骤，可减少复发并达到最高治愈率。美国圣祖德（St. Jude）儿童血液中心报告，在儿童ALL标危组减少蒽环类和烷化剂药物的用药剂量及时间可防止儿童成年后继发性恶性肿瘤。婴儿ALL通常预后不良，过去治疗主要是采取联合化疗方案，但大剂量巩固化疗后发生二次肿瘤几率明显增高。近年来对婴儿ALL预后因素等进行危险分层治疗取得了进展，美国儿童肿瘤协作组（COG）正在对婴儿ALL进行减低诱导化疗的临床试验。
AALL0631临床研究发现，诱导化疗时减低剂量仍可使ALL患儿获较好的完全缓解（CR）率，大约有82%患儿获得无病长期生存。二次肿瘤发生率也明显减少，现正在进行长期临床观察。
国际儿童癌症生存者研究组（CCSS）对5700例ALL患儿进行了25年随访，确诊后15年无病生存率为86.8%，在730例死亡患者中，66%的患儿死于ALL复发，12%死于二次肿瘤，2%死于其他原因。二次肿瘤主要包括继发性皮肤癌（基底细胞癌，占43%），中枢神经系统肿瘤（占31%，主要为脑膜瘤），8%为继发淋巴瘤及骨髓增生异常综合征（MDS）。中枢神经系统肿瘤的发生与头颅放疗有关，其他肿瘤的发生与蒽环类及烷化剂药物有关，所以在儿童ALL的标准治疗方案中已取消了头颅照射，对标危、中危儿童ALL也减少了蒽环类药物和烷化剂的临床应用。CCSS还报告，无病长期生存的ALL患儿慢性病（骨股头坏死、内分泌疾病）等发病率是其无ALL同胞的6.2倍。
美国M.D.安德森（Anderson）癌症中心采用利妥昔单抗联合大剂量环磷酰胺+长春新碱+阿糖胞苷+柔红霉素（CVAD）方案治疗儿童Burkitt（伯基特）型ALL，患者5年无病生存率达到85%，另外，对B细胞ALL采用抗-CD20单抗可大大提高患儿的无病生存期。
复发难治性儿童ALL治疗进展
复发性ALL的治疗也是本次会议讨论的焦点。对于第一次复发的ALL患儿，在二次诱导缓解时将去甲氧柔红霉素换为米托蒽醌后可获得较好的缓解率。对B细胞儿童ALL采用抗-CD20单抗加长效培门冬酶（每2周1次，共6~8次），可使约56%的复发性ALL患儿再获CR。对高危及预后不良者采用异基因或脐带血干细胞移植（HSCT），可使复发性ALL患儿获得56%的无病长期生存。对T细胞儿童ALL采用奈拉滨联合阿糖胞苷及培门冬酶（每2周2次，共6次）可使CR率达到50%左右。
采用抗-CD19（blinatumomab）治疗18例复发难治性儿童ALL，其中有9例获得了CR， 4例为微小残留病灶（MRD）阴性，blinatumomab可能成为复发难治性ALL的治疗选择之一。
抗-CD22单抗（依帕珠单抗）及人源化的抗-CD22单抗，主要抑制B细胞白血病祖细胞及白血病细胞。美国儿童血液中心对15例复发难治性儿童B细胞ALL进行了依帕珠单抗治疗的临床试验，在诱导期静脉注射360 mg/m2（每周2次，共4次，以后每周1次，共4次），9例ALL患儿获得CR，其中7例MRD转阴，2例死于感染。依帕珠单抗是今后治疗复发难治性B细胞ALL的有效药物之一。
儿童Ph+ALL治疗进展
儿童费城染色体阳性（Ph+）ALL单用化疗预后极不佳，过去主要是进行HSCT，可获相对无病长期生存。美国COG AALL 0031临床试验为应用伊马替尼治疗儿童Ph+ ALL做出了重大贡献。采用伊马替尼340 mg/（m2•d）诱导化疗进行长期序贯治疗（给药2周后停2周），经2000~2005年、2005~2010年两个阶段的临床观察， 儿童Ph+ ALL 无事件生存（EFS）率为 80%，比无伊马替尼时代的疗效高2倍以上（P<0.0001），也优于HSCT的治疗结果（但5年EFS无显著差异）。法国儿童白血病协作组也重复出了COG的临床试验结果，结论认为可不选择HSCT治疗儿童Ph+ALL。
由于化疗后加伊马替尼治疗对10%的儿童Ph+ ALL无效，COG在0031临床试验基础上采用了化疗方案+达沙替尼60 mg/（m2•d）来替代伊马替尼，在诱导化疗的第15天即开始给予达沙替尼，改变了0031试验在诱导化疗结束时才给予伊马替尼的方法。目前结果显示，入组的50例Ph+ ALL患儿全部获得了疗效。
其他TKI在儿童ALL中的应用
大量基因组研究和新一代测序工作使儿童白血病基因研究取得了许多重大进展，其中之一是发现一个基因表达谱与Ph+急性淋巴细胞白血病（ALL）相类似的ALL亚型，其预后也非常差，这种类Ph+ALL亚型患者可能也存在激活的胸腺嘧啶核苷激酶（TK）信号。
研究发现，近一半的类Ph+ALL患者存在隐匿易位和缺失，从而激活细胞因子受体样因子2（CRLF2）的表达，而CRLF2是一种既往在ALL发病机制中没有被发现的细胞因子受体。另外，在CRLF2病变的病例中，近一半存在基因突变，主要发生于3个JAK2基因。
目前，几种JAK激酶小分子抑制剂正在临床试验中，主要针对具有JAK2 V617F突变的成人骨髓增生性肿瘤患者，儿童肿瘤协作组（COG）已在小儿难治性实体瘤和白血病患者中开展其中一种抑制剂（INCB018424）的临床Ⅰ期研究，主要研究化疗联合JAK2抑制的疗效，这与Ph+ALL的研究类似。
最近的转录组测序研究发现，在大部分没有CRLF2病变的类Ph+ ALL病例中存在基因重排和突变，从而引起细胞因子受体功能失调和激酶信号传导异常。这些重排基因包括ABL1、JAK2和PBGFRB，但均可被现有的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）所抵制。单独重排并不常见，但复合重排在类Ph+ALL型病例的发生率是Ph+ALL型的2倍。对于这些罕见儿童ALL亚型的新疗法研究，同样需要国际间的密切合作，美国、欧洲、日本儿童白血病协作组已着手开展新的临床试验。
高危儿童ALL的分层治疗
高危儿童ALL在初发表现、生物学特征和治疗反应方面均具有明显异质性。经几十年的临床疗效观察，儿童ALL具有年龄＞10岁、初发时白细胞计数＞50×109/L，有神经系统白血病及治疗后4周不能完全缓解（CR）这四种特征，即被认为是高危ALL。
微小残留病灶（MRD）也作为危险分层的生物学标志，MRD的危险分层可用于制定大多数白血病患者的临床试验治疗方案。COG采用流式细胞技术在治疗ALL的第8天和第29天进行个体化的MRD检测，用于危险分层。美国圣祖德（St. Jude）儿童医院一直就采用流式细胞技术检测MRD。
目前，已发现儿童ALL的分子异常包括染色体的非整倍体，易位和点突变。这些分子学异常已成为危险分层的重要指征，也是评估儿童ALL复发标志之一。
在欧美国家和日本，每一例儿童ALL均会进行个体化MRD检测，以施行儿童ALL个体化治疗。
儿童骨髓衰竭性疾病的治疗
儿童严重的骨髓细胞减少所致的全血细胞减少可能继发于很多疾病，也可能是一些综合征。儿童难治性全血细胞减少症（RCC）、先天性骨髓衰竭、尤其获得性重型再生障碍性贫血（SAA）是最常见的造血障碍性疾病。
对于儿童SAA，主要进行异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）和免疫抑制剂的治疗。在欧美国家，SAA较少见，美国华盛顿大学儿童血液中心学者报告了160例年龄＞4岁的儿童SAA，其中68例进行了allo-HSCT，72%的患儿获痊愈；另外92例患儿采用抗胸腺细胞球蛋白（ATG）或抗淋巴细胞球蛋白（ALG）治疗，5年无病生存率为61%，但在ALG治疗的患儿中，有2例继发二次肿瘤。
日本儿童再生障碍性贫血协作组的学者报告了486例再生障碍性贫血的患儿，其中124例接受了脐带血移植，成功率为92%，5年无病生存率为76%；另外362例采用ALG治疗，5年无病生存率达68%。而流行病学研究表明，欧美国家儿童再生障碍性贫血的发病率明显低于亚洲儿童。
在儿童骨髓衰竭性疾病中，RCC较为常见，该病的诊断较困难，需通过血液学、骨髓病理、免疫学检查进行分类。须注意低增生型RCC与SAA的鉴别诊断（见表1），RCC主要可见到局部红系造血及巨核造血灶，而SAA不易发现这些，这时骨髓病理观察非常重要。
RCC最主要的治疗手段是HSCT，对于没有供者的RCC，可采用免疫抑制剂的治疗如ALG或环孢素A，也可取得一定疗效。本次会议中提出，对于存在细胞遗传学-7、7q-染色体异常的RCC，应尽早进行HSCT治疗，其5年总生存率可达63%。
儿童骨髓增生异常综合征（MDS）的治疗
儿童MDS很罕见，在准确诊断、用药、遗传咨询、监测及选择治疗方案方面仍是难题，因为大多数患儿移植时机、供体选择、预处理方案及可能的并发症在各种不同的疾病中均有很大差别。
儿童MDS仅占儿童血液病的1%左右，因此，对儿童MDS的诊断应慎重。对于存在染色体异常及向白血病转化的MDS，HSCT是主要的治疗方法；对于无染色体异常的MDS，可采用对症治疗和支持治疗。本次会议有关儿童MDS表观遗传学的报告较多，但少有有效的治疗方案。
结语
第25届ASPHO会议使我国参会的儿童血液专家感到，我国的儿童ALL诊疗水平已接近国际水平，但全国儿童血液病的综合实力明显低于国际及亚洲水平。我国仍须国际化、规范化儿童ALL的治疗，期待第26届ASPHO会议上有中国儿童血液学专家的报告。
（注：原文发表于医学论坛报）
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