【盘点】近期前列腺癌机制研究

2020-10-30 AlexYang MedSci原创

【1】J Urol:去势敏感性和去势抵抗性前列腺癌的基因组变异比较分析

【1】J Urol:去势敏感性和去势抵抗性前列腺癌的基因组变异比较分析

最近,有研究人员通过种系和循环肿瘤DNA(ctDNA)测序,探索了中国去势敏感性前列腺癌(CSPC)和转移去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者的基因组学特征。

研究人员使用了基于杂交捕获的二代测序方法,鉴定了50个基因的种系和体细胞比变异情况,包括了雄激素受体(AR)通路基因、DNA损伤修复(DDR)通路基因、TP53和RB1。研究人员成功的对396名患者的396份血液样本和32个匹配的肿瘤组织样本进行了DNA测序。研究发现,CSPC和mCRPC患者之间有相似的有害种系变异频率(8.9%vs.9.8%,P>0.05)。转移性肿瘤组织和匹配的ctDNA之间有很高的一致性(90.9%)。在ctDNA阳性患者中,研究发现mCRPC队列中CDK12(27.2%vs.6.4%,p<0.001)和FOXA1(36.8%vs.15.3%,p<0.001)的变异频率明显高于SU2C-PCF队列。mCRPC患者的DDR通路基因(66.7%vs.41.5%,p=0.015)和AR通路基因(71.9%vs.48.8%,p=0.018)的变异频率高于新发转移性CSPC(mCSPC)患者。AR变异在mCRPC中选择性富集。

最后,研究人员指出,通过对不同临床状态的前列腺癌进行基因组学剖析,发现CSPC和mCRPC患者之间有相似频率的有害种系变异,并在mCRPC队列中观察到CDK12和FOXA1的变异频率高于SU2C-PCF队列。他们的研究结果支持了ctDNA测序可以用于指导转移性前列腺癌的临床治疗的观点。

【2】Prostate:基线血清IL-8对转移激素敏感性前列腺癌结果的影响

肿瘤细胞和一些骨髓细胞产生的免疫抑制性细胞因子白细胞介素-8(IL-8)能够促进炎症、血管生成和转移。在研究人员的探索过程中,雄激素剥夺疗法(ADT)起始时血清IL-8升高预示着更差的总生存(OS)。最近,有研究人员利用ADT+/-多西他赛治疗转移性激素敏感性前列腺癌(mHSPC)患者的3期CHAARTED试验的血清样本,验证了上述发现。

研究人员在203名患者开始接受ADT治疗的28天内抽取了血清样本。研究结果发现,较高的IL-8水平对较短的OS(连续:HR 2.2,95%CI:1.4-3.6,P=0.001;二元>9.3:HR 1.7,95% CI:1.2-2.4,P=0. 007)和发展为CRPC的时间(连续:HR 2.3,95% CI:1.6-3.3,p<0.001;二元:HR 1.8,95% CI:1.3-2.5,p<0.001)具有预后作用,且与多西他赛的使用、疾病负担和转移时间无关。包括发现队列在内的Meta分析同时表明,单独使用ADT治疗的患者二元IL-8水平>9.3pg/ml,且对较差的OS(HR 1.8,95% CI:1.2-2.7,p=0 .007)和较短的CRPC时间(HR 1.4,95% CI:0.99-1.9,p=0.057)具有预后性。

最后,研究人员指出,在ADT起始治疗的患有mHSPC男性进行的3期CHAARTED研究中,IL-8的升高预示着更差的生存期和更短的发展为去势抵抗性前列腺癌时间,且与多西他赛的给药、转移性负担以及异时或新生转移性无关。他们的研究结果支持将IL-8作为改善mHSPC治疗结果的策略。

【3】Brit J Cancer:晚期前列腺癌中富集的BCAS2蛋白能够与NBS1互作增强DNA双链断裂修复

乳腺癌扩增序列2(BCAS2)在mRNA前体剪接和雄激素受体转录中起着至关重要的作用。之前的研究表明,BCAS2参与了双链断裂(DSB)。最近,有研究人员鉴定了其在前列腺癌(PCa)中的机制和作用。

研究人员使用了蛋白免疫印迹和免疫荧光显微镜分别检测了BCAS2在PCa细胞DSBs和果蝇细胞凋亡中的作用,并使用了精准的end-joining试验和流式细胞仪检测了BCAS2剂量对非同源末端端连接(NHEJ)和同源重组(HR)的影响。谷胱甘肽-S-转移酶pulldown和免疫共沉淀法用于确定BCAS2是否和如何与NBS1相互作用。研究人员还通过免疫组化测定了BCAS2和其他蛋白在人PCa中的表达。研究结果表明,在人类PCa细胞和果蝇中,BCAS2有助于有效修复辐射诱导的DSBs。BCAS2增强了NHEJ和HR,很可能是通过与NBS1相互作用实现的,涉及了BCAS2的N-末端以及NBS1的N-和C-末端。BCAS2的过表达与PCa患者较高的Gleason和病理等级以及更短的生存期显著相关。

最后,研究人员指出,BCAS2通过与NBS1互作促进了两条DSB修复途径,且可能会影响PCa的进展。

【4】Oncogene:EGFR上调的LIFR能够促进前列腺癌SUCLG2依赖的去势抗性和神经内分泌分化

神经内分泌(NE)分化是雄激素剥夺治疗(ADT)后前列腺癌的一种普遍的表型变化,并最终发展为侵袭性亚型。然而,导致前列腺癌代谢紊乱和NE分化的信号通路仍不清楚。

最近,有研究人员发现ADT诱导了琥珀酸-CoA连接酶GDP-形成β亚基(SUCLG2)上调,该亚基能够调节前列腺癌的琥珀酸代谢和NE分化;阐释了表皮生长因子受体(EGFR)-白血病抑制因子受体(LIFR)信号诱导的SUCLG2在前列腺癌细胞中表达的联系。在细胞核中,EGFR能够上调LIFR,且EGFR作为转录调节因子能够直接与LIFR启动子结合,促进前列腺癌的NE分化和糖酵解。另外,LIFR上调与SUCLG2有关,SUCLG2能够增加前列腺癌细胞中琥珀酸合成和线粒体核苷二磷酸激酶(NDPK)的酶活性。在异种种植模型中,SUCLG2的敲除能够抑制培养细胞的NE分化并减少前列腺肿瘤的生长。前列腺组织样本的分析表明,在去势抗性前列腺癌肿瘤中,核EGFR强度增加与LIFR和SUCLG2有关。

最后,研究人员指出,他们的研究提供了一种机制,即ADT上调EGFR-LIFR信号,激活SUCLG2,进而促进与NE分化和侵袭性前列腺癌表型相关的代谢变化。

 



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  1. 2020-11-11 ms4000001251440074

    受益匪浅

    0

  2. 2020-11-11 ms4000001251440074

    很详细

    0

  3. 2020-11-04 Doctor YB.Zheng

    继续学习

    0

  4. 2020-11-02 Chapter

    学习了

    0

  5. 2020-10-30 jyzxjiangqin

    好文章!

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