Cell Rep：刘光慧/张维绮/曲静/王思等揭示驱动程序性脑衰老新机制

研究团队对食蟹猴额叶的衰老过程进行了系统的解析，发现衰老神经元中核纤层磨损（如B型Lamin蛋白的减少）和异染色质的缺失可导致基因组中ERV转录激活并表达出病毒蛋白，进而形成病毒颗粒。在衰老神经元的胞浆中，ERV的反转录产物通过激活cGAS-STING天然免疫通路进而诱发神经元的衰老和炎症反应。研究团队还建立了人类胚胎干细胞衍生的神经元体外衰老模型，并基于此验证了核纤层蛋白Lamin B1和Lamin B2的缺失及其诱导的ERV复活是神经元衰老级联反应中的起始事件。

进一步，研究团队通过发展基于靶向ERV或cGAS通路的siRNA基因沉默体系，实现了对人神经元衰老的抑制。最后，研究发现抗艾滋病药物阿巴卡韦可以通过抑制ERV逆转录酶，有效抑制人类神经元的衰老。此外，口服阿巴卡韦的老年小鼠也表现出额叶神经元衰老的延缓及认知能力的改善。

该研究首次揭示了核纤层磨损引起的内源性逆转录病毒复活可以作为人类额叶衰老的驱动力及生物标志物，为脑衰老的科学评估和预警、脑衰老及相关神经退行性疾病的防治提供了新的线索和思路。

在技术方面，该研究综合运用多层次组学、人类胚胎干细胞衍生的神经元模型、基因沉默和免疫学成像等技术，捕获了ERV古病毒的复活、反转录和激活天然免疫通路等生物学过程，开创了人类脑衰老研究的新视角；在转化医学方面，该研究以ERV古病毒复活周期的不同环节为靶标开发出多样化的神经衰老干预技术，为脑衰老相关疾病的防治提供了全新的策略。

该研究系统揭示了介导灵长类额叶衰老及认知功能减退的新型分子通路，为人类脑衰老及神经退行性疾病的科学评估和预警提供了新型的生物标志物，并为发展干预脑衰老及神经退行性疾病的靶向药物奠定了理论基础。

未来围绕着脑衰老伴随的ERV古病毒复活，将会涌现出更多的科学问题，例如：

ERV激活是否可以发生在其他脑区的特化神经元中？

ERV能否通过级联感染年轻神经元或其他神经胶质细胞，介导神经衰老的细胞间传递

ERV能否在不同的基因组位点之间“跳跃”，介导神经细胞的基因组失稳？

逆转录酶抑制剂能否延长哺乳动物寿命，能否促进老年个体的健康水平？

期待随着科学研究的不断深入，这些谜题将逐一得以解决。

中国科学院动物研究所博士研究生张慧、中国科学院北京基因组研究所博士研究生李嘉明、北京大学第三医院于洋研究员、中国科学院北京基因组研究所任捷研究员、天津医科大学总医院刘强教授和首都医科大学附属北京天坛医院保肇实副教授为论文并列第一作者。中国科学院动物研究所刘光慧研究员、曲静研究员、中国科学院北京基因组研究所张维绮研究员及首都医科大学宣武医院王思研究员为论文共同通讯作者。

原文链接： 

https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(23)00604-6