2013年神经精神领域大事记

2013年是神经精神领域成就卓著的一年，数项突破性的研究开启了神经精神相关疾病治疗的新方向，具有里程碑式的意义。本文将从神经科学进展、临床精神病学进展以及精神领域重要事件3个方面，对2013年神经精神领域大事件进行盘点。

■神经科学进展

“体外人脑”的诞生

2013年9月，《自然》[Nature2013，501（7467）：373]杂志刊出了一项新研究成果，奥、德、英等国的研究人员利用人类多功能干细胞，在试管内培育出了一个模拟人脑的组织（见上图）。它是一个立体的自组织模型，也是迄今最复杂的“体外人脑”。

研究人员首先使用干细胞培育出脑细胞，接着让这些脑细胞逐步形成脑组织，最终，其与真实的人类大脑一样，出现层状的迹象。

“体外人脑”具有类似于脉络丛（choroidplexus）、大脑皮质（cerebral cortex）和视网膜组织（retinal tissue）样的结构。染色之后，研究人员进一步发现，经过16天的发育，该类脑组织已经形成了所谓的前脑（forebrain）、中脑（midbrain）和后脑（hindbrain）等结构。研究人员还发现了很多大脑特化区域专有的分子标志物，其中就包括人脑特有的外室管膜下区（outersubventricular zone，OSVZ）。

无论从结构还是功能上来看，“体外人脑”都与人类大脑早期发育时的形态酷似，因此，可以用于研究人脑的发育问题，甚至构建神经发育异常疾病的病理模型，例如，小头畸形。诺布里克（Knoblich）的课题组使用小头畸形患者的诱导多能干细胞，已经模拟出小头畸形症的发展过程。

尽管这种类脑组织有一定的局限性，例如，它可能不太适合用于对孤独症或精神分裂症等比较复杂的神经系统发育异常疾病进行研究（因为这些疾病牵涉的细胞成熟度更高，涉及到的细胞之间的联系程度也更加复杂），但研究者也正在努力研究如何培育出更加一致的类脑组织，同时也希望能够在其中加入血管系统，以便让类脑组织长得更大，发育得更加成熟、完全。

大脑遗传的多样性

科学界普遍认为，一个人体内的每个细胞都有相同的遗传信息，基因组的特殊表达模式使得不同细胞的功能各异。然而，最近发表在《科学》[Science2013，342（6158）：632]杂志的一篇文章推翻了上述观点。

研究者利用单细胞测序技术对100多个神经元进行基因组分析，结果显示，41%的神经元拥有独特的DNA拷贝数变异（copy number variations，CNV）。这些遗传差异有可能影响脑细胞的功能，甚至可能塑造我们的人格和学习能力，造成某类人群对某些神经系统疾病的易感性。

解答这些问题的关键在于，搞清楚大脑中神经元DNA拷贝数的变化是否会引起基因表达变化以及如何影响基因的表达。目前的技术是允许在单细胞水平上进行基因拷贝数变化和基因表达变化双重分析的。

精神疾病之间的遗传关联

目前，对于精神疾病的发病机制我们仍知之甚少，但可以确定的是，精神疾病与遗传危险因素有关。

2013年，精神疾病基因组协会跨疾病研究组（Cross-Disorder Group of the Psychiatric Genomics Consortim）首次公布了双相障碍、抑郁障碍、精神分裂症、孤独症谱系障碍（ASD）、注意缺陷多动障碍（ADHD）5种主要精神疾病之间存在重叠遗传风险的证据。
2013年2月发表在《柳叶刀》[Lancet2013，381（9875）：1371]杂志的研究报告指出，两个与神经元钙平衡相关的基因，即CACNA1C和CACNB2单核苷酸多态性与上述精神障碍有关。电压门控钙通道信号转导过程有可能成为治疗精神障碍颇有前途的治疗靶点。

同年8月，该研究组在《自然·遗传学》[Nat Genet2013，45（9）：984]杂志上再度发表论文，将数以千计罹患上述5种精神障碍之一的患者的全基因组数据与健康对照者进行了比较，计算出5种精神障碍之间的遗传重叠度。结果显示，精神分裂症和双相障碍之间的遗传重叠程度为15%，与抑郁障碍之间为9%，与ASD之间为3%；双相障碍与抑郁障碍之间的遗传重叠程度为10%。这项研究只着眼于多种疾病共有的基因变异体，而事实上，这些精神障碍之间的基因重叠性可能更高。

精神疾病基因组协会跨疾病研究组的研究结果将有助于发展更科学的诊断系统，同时也将为进一步了解个体患病的机制，以及精神疾病新型治疗方法的研发提供理论依据。

孤独症基因组学研究获新突破

近年来，孤独症已成为全球性的公共健康问题。孤独症是一种由于神经系统失调而导致的发育障碍，人们常称孤独症儿童为“星星的孩子”，孤独症基因组学研究的新突破或可让“星星的孩子”远离孤独。

美国杜克大学医学院、多伦多儿童医院及深圳华大基因研究院等多家机构，通过全基因组测序的方法，成功鉴定出一系列与孤独症相关的遗传突变和风险基因，该研究成果发表于《美国人类遗传学杂志》[Am J Hum Genet 2013，93（2）：249]。

研究人员对32个孤独症家系进行了全基因组测序研究，并在全基因组范围内对单碱基突变、拷贝数变异以及插入/缺失等进行检测，用以鉴定与孤独症相关的基因，由于功能缺失或错义变化而产生危害的新生突变或罕见的遗传性突变。在32个家系中，研究人员在6个家系（19%）中鉴定出新生突变，在10个家系（31%）中鉴定出X染色体连锁或常染色体遗传性变异。所鉴定出的纯系突变比例高于以往的研究报告，这表明全基因组测序能够更全面地覆盖到所有位点。研究人员共在9个过去已知的与孤独症相关的基因、4个新发现的孤独症相关的基因以及8个候选孤独症风险基因上鉴定出有害的突变，例如，与FMR1基因相配位参与脆性X染色体综合征的CAPRIN1和AFF2基因，与社会认知缺陷相关的VIP基因，能够造成与孤独症相关的CHARGE综合征的CHD7基因，以及SCN2A、KCNQ2、NRXN1基因等。

该研究为孤独症研究提供了宝贵的遗传学资源，且或将成为探索孤独症病理机制以及开发新的治疗手段的极为关键的一步。此外，孤独症全基因组测序的结果还将有助于孤独症的早期诊断。

遗传学数据库的开发

精神疾病遗传学数据库的建立对于了解研究现状和指导后续实验室研究具有非常重要的意义。
中国科学院心理健康重点实验室王晶研究员领衔的研究组，分别于2011年和2012年开发了《注意缺陷多动障碍遗传学数据库》和《重症抑郁障碍多学科交叉数据库》，填补了中国精神疾病遗传学数据库领域的空白。2013年，王晶研究组再次将生物信息学与基因组学技术应用于精神疾病的易感基因和遗传机制研究，开发了新的《双相障碍（BD）与精神分裂症和重症抑郁障碍交叉研究遗传学数据库》（BDgene数据库）。

该数据库整合了来自800多篇文献的多种类型的BD遗传因子，以及来自疾病交叉研究中精神分裂症和重症抑郁障碍的研究结果，为全面理解双相障碍遗传学研究现状、深入研究双相障碍的遗传基础、探讨其与精神分裂症和重症抑郁障碍的共享遗传机制，以及进一步指导后续实验室研究提供了广泛而可靠的数据集。

BDgene数据库网站：http://bdgene.psych.ac.cn。

抑郁障碍病因新观点

对于抑郁障碍的病因，科学界一直没有明确的认识，一般认为抑郁障碍是5-羟色胺（HT）不足所致。马里兰大学医学院生理学教授斯科特·汤普森（Scott M.Thompson）进行的新研究结果显示，抑郁障碍是由脑细胞彼此沟通能力失调导致的。该结果发表于《自然·神经科学》[NatNeurosci2013，16（4）：464]杂志。

研究人员比较正常和抑郁大鼠的脑细胞活动后发现，抑郁大鼠大脑中的5-HT水平没有变化，但兴奋性交互作用出现异常，5-HT试图增强神经元之间的对话，但信号无法通过。

该结果预示着人们对于抑郁障碍病因及治疗认识的重大转变，即，抑郁障碍及其他精神疾病单纯依靠改善神经递质的治疗是不够的，寻找新的更有效的抗抑郁药物，应从提高5-HT水平向增强兴奋性连接转变。

生物标志物与精神疾病诊断

2013年发表在《抑郁与焦虑》[DepressAnxiety2013，30（4）：307]杂志的一项研究显示，自杀意念高的重症抑郁障碍（MDD）患者的炎症水平（通过血液检测证明）显著高于自杀意念低的MDD患者及无MDD的健康对照者。血液中的促炎细胞因子白介素（IL）-6和肿瘤坏死因子（TNF）-α、抗炎细胞因子IL-10以及C反应蛋白（CRP）等炎症标志物可用于检测抑郁障碍患者的自杀风险。

一项发表于《脑》[Brain2013，136（Pt9）：2825]的研究首次报告了婴儿脑部异常与孤独症有关。研究者指出，被诊断为孤独症谱系障碍（ASD）的儿童在婴儿期存在过多的脑脊液及增大的大脑，上述异常或许能作为早期识别这种严重发育障碍的潜在性生物标志物。

达扎尼（Dazzan）等在《美国医学会杂志·精神病学》[JAMA Psychiatry2013，70（10）：1031]发表的一项研究显示，大脑皮层褶皱的程度与抗精神病类药物的疗效相关，脑回形成较少的精神疾病患者药物治疗效果差。因此，通过神经影像学观察脑部“褶皱”，可预测抗精神病类药物是否有效。

■临床精神病学

大脑萎缩：疾病进展所致还是长期服用大剂量抗精神病药物所致？

南希·安德烈亚森（NancyAndreasen）发表在《美国精神病学杂志》[AmJ Psychiatry2013，170（6）：609]的一篇文章，对202例首发精神分裂症患者平均随访7年，每6个月随访一次并进行磁共振成像检查。

结果显示，长时间复燃对精神分裂症患者的大脑完整性存在不良影响，复燃时间与大脑整体体积和额叶体积明显减少有关。此外，长期暴露于大剂量的抗精神病药物，与患者额叶、颞叶皮质及顶叶体积减小相关。该研究结果提示，对于精神分裂症患者的维持治疗，应使用“最小有效剂量”。

氯胺酮可能填补抗抑郁治疗的空白

抑郁障碍患者会出现与情绪调节相关脑区的神经突触数量减少，虽然抗抑郁药物可逆转或阻滞这一神经缺损，但其起效需几周到几个月时间。

氯胺酮是一种N-甲基-天冬氨酸（NMDA）谷氨酸受体拮抗剂，有关氯胺酮最大规模的、发表于《美国精神病学杂志》[Am J Psychiatry2013，170（10）:1134]的研究已证实了氯胺酮的快速抗抑郁效果，为调节NMDA受体以缓解严重及慢性抑郁提供了进一步证据。研究表明，氯胺酮能快速促进突触生成，逆转由慢性应激导致的神经损伤。这种作用机制与目前应用的抗抑郁药物作用机制不同。

另外，2013年10月15日在线发表于《分子精神病学》（Mol Psychiatry）杂志的一项由耶鲁大学开展的研究表明，一种正在开发中的NMDA通路新药lanicemine（AZD6765）具有与氯胺酮相仿的抗抑郁作用，且没有氯胺酮作为毒品被滥用的危险副作用。目前该药物临床试验已进入Ⅱ期。

视频游戏训练增强老年人的认知能力

老年人面临最大的挑战之一是认知能力下降，严重者可以发展为老年痴呆。加扎里（Gazzaley）等为老年人设计了的一个叫做NeuroRacer的电子游戏，其特别之处在于，不仅仅是为了娱乐，还能提高老年的认知能力。该结果2013年9月发表于《自然》[Nature2013，501（7465）：97]杂志。

研究者对老年人在游戏前后进行认知测试，结果显示，除多任务处理能力外，老年人的记忆力、专注力等认知指标也有明显改善。脑电波监测结果也证实了老年人大脑前额叶的认知功能得到了改善。

目前，加扎里及其同事正在研发精神疾病治疗相关的电子视频游戏。尽管电子游戏不可能完全消除精神疾病患者的症状，但可预见的是，这些正在开发的游戏对患者肯定是有帮助的。

睡眠对大脑健康的重要性

美国罗彻斯特大学医学中心发表在《科学》[Science2013，342（6156）：373]杂志的一项研究显示，在睡眠时，清除大脑中废物的系统最活跃。研究人员应用一种叫做离子导入的技术来研究睡眠及清醒小鼠脑中的液体流动。结果显示，睡眠小鼠脑中的组织间隙比清醒小鼠脑中的组织间隙要大60%；睡眠小鼠的脑清除废物[例如，β淀粉样蛋白（Aβ），一种与阿尔茨海默病（AD）相关的蛋白]的能力更强，睡眠小鼠Aβ流出脑的速度会快2倍。因此，睡眠可促进大脑细胞功能的恢复并起到保护作用。这可能改变科学家对睡眠的生物目的的理解，指出了治疗神经系统疾病的新方式。

发表在《美国医学会杂志·神经病学》[JAMANeurol2013，70（12）：1537]的一项研究表明，老年人睡眠障碍（包括睡眠时间短和睡眠质量差）与脑内Aβ的增加有关。研究者采用11C标记的匹兹堡复合物B-正电子发射断层扫描（11CPiB-PET）成像分布容积比率（DVR）来评估Aβ沉积。结果显示，在校正潜在混淆因素后，患者自我报告的睡眠持续时间较短与平均皮层DVR（P=0.005）和楔前叶DVR（P=0.007）测定的Aβ负担增加具相关性。自我报告的睡眠质量差与楔前叶DVR测定的Aβ负担增加具相关性（P=0.03）。

■生活方式对精神健康的影响

咖啡对于精神健康的影响

咖啡与自杀似乎风马牛不相及。2013年7月，一项发表于《世界生物精神病学杂志》（World J Biol Psychiatry）的研究却将两者紧紧地联系在了一起。该研究显示，每天饮用数杯咖啡可使自杀风险降低50%，且男女性均适用。

今年1月，约翰斯·霍普金斯大学等机构的研究人员发表在《自然·神经科学》（Nat Neurosci）杂志的研究显示，与仅服用安慰剂者相比，服用咖啡因药片的测试者在记忆力测试中表现更好。

尽管上述研究结果令人振奋，但研究者并不推荐那些存在抑郁情绪的成年人增加咖啡的饮用量。因为大部分个体都有与其机体相适应的最佳咖啡摄入量，盲目增加摄入量或将造成令人不愉快的结果。

吸烟及酗酒对精神健康的影响

英国伦敦大学的学者发表于《英国精神病学杂志》[Br J Psychiatry2013，203（2）：120]的一项大规模纵向研究，评估了45-69岁人群吸烟、饮酒与认知能力的关系。结果表明，与不吸烟和（或）适度饮酒的对照组相比，那些吸烟且大量饮酒者伴有快速增龄性认知能力下降。此外，吸烟和大量饮酒的联合影响大于单一吸烟或大量饮酒的影响。

因此，从公众健康的角度来看，研究人员建议人们通过改变生活方式来减慢认知能力的下降。人们应该少吸烟或者戒烟，尽量避免大量的饮酒，尤其对于中年人更是如此。

■大脑“刺激”技术的发展

电刺激有助于大脑“刹车”

大脑刺激技术可以通过改变精神疾病下掩藏的神经通路功能异常，用于精神疾病的治疗。
大脑中具有一个抑制或制动反应的回路，来控制个体的行为和情绪。发表在《神经科学杂志》[J Neurosci2013，33（50）：19611]的一项研究表明，无害的电刺激可以通过刺激制动回路，提高自我控制能力。

在该研究中，研究人员要求参与者执行简单的任务，在任务中他们需要用自制力来减缓他们的行为。同时，研究者使用脑成像技术，确定参与者的前额叶皮质（大脑的“指挥和控制中心”）中与行为联系在一起的区域，精确找出激活后可使参与者“制动”能力更有效的特定区域。然后，他们把电极置于与行为有关的前额叶皮质特定区域的大脑表面，通过觉察不到的、计算机控制的放电，研究人员能够在参与者需要时提高其自我控制的能力。这可能会给行为障碍（例如，强迫症和抽动综合征）患者带来好处。

深部脑刺激（DBS）在精神疾病治疗中的应用发展

DBS从最初被美国食品与药物管理局（FDA）批准用于原发性中重度帕金森病（1997年）、特发性震颤（1997年）和原发性肌张力障碍（2003年）的治疗，到被用于精神疾病（重度强迫症）的治疗（2009年），共经历了12年的时间，DBS在精神临床领域的应用范围在不断被拓宽。
神经病学家海伦·梅伯格（HelenMayberg），从10年前首次尝试DBS疗法至今，使用该疗法已治疗了超过200例抑郁障碍患者，40%-60%的患者症状明显改善。论文发表于《科学》[Science2013，342（6158）：548]杂志。

2013年发表于《柳叶刀》[Lancet2013，381（9875）：1361]杂志的研究，首次探讨了DBS在神经性厌食症中的应用。结果显示，DBS可使一半受试者的情绪得到改善，受试者的体质指数（BMI）也有所提高。

TMS在精神疾病治疗中的应用发展

经颅磁刺激（TMS）为1985年由英国谢菲尔德大学巴克（Barker）等创立的一种新的神经电生理技术，具有功能方面的独特性和无创、无痛、操作简便及安全可靠等优点。TMS可以分为单脉冲刺激、双脉冲刺激和连续脉冲刺激3类。目前，使用较多的是连续脉冲刺激，即重复经颅磁刺激（rTMS）。rTMS在2013年前已被证明对抑郁障碍以及与阿尔茨海默病（AD）有关的语言障碍有效。2013年，有关rTMS治疗精神疾病的研究硕果累累。

2013年美国精神病学会（APA）年会上提到，TMS可诱导具有统计学及临床意义的应答，有助于难治性抑郁患者急性期症状的缓解，这一效果持续时间可长达1年。

2013年发表在《生物精神病学》[BiolPsychiatry2013，73（6）：510]杂志和《精神病学研究杂志》[JPsychiatr Res2013，47（8）：999]的研究显示，rTMS可改善精神分裂症患者的工作记忆和强迫症（OCD）患者的相关症状。

另外，2013年，FDA已批准Brainsway公司生产的经颅磁刺激系统用于治疗难治性重症抑郁障碍（详见http://www.accessdata.fda.gov/cdrh_docs/pdf12/k122288.pdf）。

抗抑郁药物家族新成员

新的抗抑郁药物的上市给抑郁障碍患者带来了福音。2013年7月26日，FDA批准森林实验室的新型5-羟色胺（5-HT）及去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）类药物左旋米那普仑（levomilnacipran）用于治疗成人重症抑郁障碍。这是FDA批准的第4种SNRI类药物，它对去甲肾上腺素的再摄取抑制作用要强于对5-HT的类似作用。

2013年9月30日，FDA批准武田制药与灵北制药共同研发的沃替西汀（vortioxetine）用于治疗成人重症抑郁障碍。该药物被认为是一种新型多模型抗抑郁药物，体外研究显示其可拮抗5-HT3、5-HT7及5-HT1D受体，激活5-HT1A受体，部分激活5-HT1B受体及抑制5-HT的转运。

■精神领域重要事件

美国“脑计划”与欧盟“人脑工程”的实施

2013年4月，奥巴马宣布实施可媲美人类基因组计划的科学项目――“脑计划”，无独有偶，欧盟委员会也在2013年初宣布，“人脑工程”为未来10年的“新兴旗舰技术项目”，并为此设立专项研发计划。

美国“脑计划”整个项目将花费数10亿美元，目的是绘制一幅囊括大脑所有活动的详图，帮助研究人员找到治疗、治愈甚至预防老年痴呆、癫痫和创伤性脑损伤等脑部疾病的新方法。
欧盟“人脑工程”整个项目估计将花费11.9亿欧元，旨在建立大脑工作的完整的计算机模型，用于模拟药物的治疗。

尽管欧盟“人脑工程”与美国“脑计划”有很大不同，但两者可以互为补充，美国“脑计划”发现的新数据可以支持欧盟“人脑工程”；欧盟“人脑工程”在模拟过程中发现的新数据也可以给美国“脑计划”研究带来一些启示。毫无疑问，欧美这两项科研计划将推动人类神经精神科学的大步前进。

DSM-5发布

2013年5月18日，《精神疾病的诊断和统计手册》第五版（DSM-5）（pdf下载）发布，这是19年来DSM的首次全面更新。

与DSM-Ⅳ-TR相比，DSM-5有3个主要的变化：去掉多轴诊断系统，增加维度诊断体系，重新编排疾病章节及归类。

五轴诊断系统被“无”轴诊断体系取代，其目的在于规避精神障碍之间人为的界线。放弃五轴诊断系统也是为了给DSM-5中自带的疾病严重程度与损害量表以施展的空间，以更好地帮助医生评估和监测患者的病情，有助于医生选择合适的治疗方案。

然而，自DSM-5修订之初就引发了很多争议。DSM是基于疾病症状进行分类的，单纯从一个方面来理解精神疾病是不全面的，这也是DSM经常被诟病的原因。很多专家、学者认为，DSM-5诊断标准过于宽泛，扩大了精神疾病诊断范围，为某些可能实际上存在日常问题的患者贴上了精神疾病的标签。在DSM-5出版之前，美国国立心理健康研究所（NIMH）所长托马斯·因塞尔（Thomas Insel）就在其博客上公开宣布，NIMH将不再使用该手册指导其研究。

为了取代DSM-5，NIMH目前正在开展一项致力于制定研究领域标准（RDoC）的新项目，以开发新的诊断标准和基于遗传、生理和认知数据而非仅局限于症状的治疗手段。