Nature：外周交感神经分泌的催产素具有脂肪分解的功能

催产素一般认为是一种由下丘脑室旁核和视上核神经元合成，经神经垂体释放入血的肽类激素。研究发现催产素除促进宫缩和泌乳之外，还能抑制摄食、促进脂肪氧化分解、刺激胰岛素和胰高血糖素分泌、增加胰岛素敏感性，在机体糖脂代谢中发挥重要的调节作用。但机体存在糖脂代谢异常时，外源性催产素的作用及血清催产素的变化存在差异。

催产素受体（oxytocin receptor, OTR）为G蛋白偶联受体，在人体中枢神经系统和外周组织，如子宫、神经节、肌肉、脂肪组织中广泛存在。此前研究表明，催产素能显著增加小鼠脂肪细胞中脂蛋白脂酶、激素敏感性脂肪酶、酰基辅酶A氧化酶1等脂质代谢相关酶类的mRNA水平，提示催产素能直接促进脂肪细胞的脂肪酸摄取、脂肪分解和β氧化过程。人体研究的结果与之相似，8周的催产素治疗可明显降低肥胖患者的体重和脂肪量，改善肥胖相关的血脂异常；单次催产素（24 U）给药后，人体呼吸商的降低也被监测到。

此次，贝斯以色列女执事医疗中心Evan D. Rosen团队在《Nature》发表论文“Control of lipolysis by a population of oxytocinergic sympathetic neurons”，发现了催产素（Oxytocin, OXT）作为脂肪分解调节因子的新角色，揭示了外周OXT的新的来源及其作用机制。这项研究表明，OXT可能同样可以由外周交感神经分泌出来。

首先，通过一系列体外和体内实验，虽然效果较弱，作者证明了OXT可以直接诱导脂肪分解。更引人注目的是，OXT与β肾上腺素激动剂的协同作用极大增强了脂肪分解，实现脂解机制的全面激活。

虽然公认催产素在下丘脑的产生，但作者发现表达酪氨酸羟化酶（TH）的交感神经元是脂肪组织内源OXT的主要来源。中枢交感神经输出的激活和对脂肪外交感神经进行直接光遗传学刺激均触发了局部OXT释放和同时的脂肪分解过程。在TH+神经元中选择性敲除OXT在很大程度上复制了脂细胞特异性敲除OXT受体所导致的代谢效应。总之，这些发现揭示了一群以前未被认识到的催产素能神经元，并能调节脂肪组织的脂肪分解。

在分子水平上，OXT通过MAPK/ERK信号传导而不是经典的cAMP/PKA级联来增强PKA介导的促进脂肪分解的磷酸化事件。此外，OXT使β-激动剂诱导的perilipin 1的磷酸化增加——这是最大化甘油三酯分解的关键步骤。虽然OXT单独能轻微增加脂肪分解，但通过对脂肪分解机制的这种许可作用，它显著增敏了对儿茶酚胺（catecholamine，交感神经分泌物）的反应。

生理上，这种OXT依赖性的增强交感性脂肪分解驱动能够在禁食和寒冷应激状态下更大程度地动员脂肪酸。在这种分解状态下，缺乏脂肪中OXT信号或交感神经元中的OXT产生的小鼠表现出脂肪分解的抑制。

正如作者所指出的，除了填补对脂肪分解控制理解中的基本空白之外，这些发现对于开发基于OXT的代谢和其他疾病疗法具有重要意义。这些研究突显了OXT在其经典描述作用之外的分布来源和依赖环境的作用。这个动态调节脂肪利用的外周OXT-交感神经元-脂肪轴扩展了神经内分泌对能量稳态的控制的范式。后续工作需明确上游神经回路是如何调节OXT交感性输出以激活脂肪组织的。

原始链接：

Li, E., Wang, L., Wang, D. et al. Control of lipolysis by a population of oxytocinergic sympathetic neurons. Nature (2023). https://www.nature.com/articles/s41586-023-06830-x 

梅斯注：

牛津大学Ana I. Domingos团队在《Immunity》发表论文“Immunomodulatory leptin receptor+ sympathetic perineurial barrier cells protect against obesity by facilitating brown adipose tissue thermogenesis”，发现了一种环绕着支配脂肪组织的交感神经元和轴突的瘦素受体阳性（LepR+）细胞亚型，并命名为交感周神经细胞（sympathetic perineurial cell, SPC）。作者证明，LepR+ SPC独特地共表达抗炎细胞因子白细胞介素-33（IL-33），且LepR+ SPC来源的IL-33在防止炎症和维持褐色脂肪组织适应性产热发挥了关键作用。

这项研究将 LepR+ SPC确立为神经内分泌信号和免疫代谢对能量平衡的关键节点。SPC同时共表达 Lepr 和 Il33 基因，并且它们的 IL-33 产生对于褐色脂肪稳态至关重要。SPC来源的IL-33 的抗炎效应在脂肪中的重要性突显了褐色脂肪组织作为神经内分泌免疫调节的核心地位。

可以合理地联想，可能催产素与IL-33同样有交互作用，这可能是下一个研究热点，有这方面想法的梅斯会员，可以开展这方面研究。这方面研究一旦被证实，可能也是Nature级别的文章。