前沿新知：未来改善人类健康，肠道微生物或有不俗表现
2018-05-10 张发明 魏泓 朱宝利 健康报医生频道
肠道微生物这个与人类健康息息相关的庞大群体，正在引起医学研究者的高度重视。本期我们请国内微生物基因组研究、无菌动物研究、粪菌移植研究领域走在前沿的三位学者，从不同视角解读我国肠道微生物研究的现状与紧迫任务。
肠道微生物这个与人类健康息息相关的庞大群体，正在引起医学研究者的高度重视。本期我们请国内微生物基因组研究、无菌动物研究、粪菌移植研究领域走在前沿的三位学者，从不同视角解读我国肠道微生物研究的现状与紧迫任务。
粪菌移植并非想象中“简便易行”
粪菌移植毫无疑问是物美价廉的治疗手段，但它不是一项简单的技术，而是一个复杂的体系。随着研究的深入，粪菌移植新的适应证进入医学指南，只是时间问题。
目前，粪菌移植用于临床常规治疗或临床试验的疾病，大体上包括4大类：细菌感染、代谢异常、自身免疫性疾病和脑肠轴疾病。具体细分有20多种，全世界注册的临床试验超过200项。现在世界范围内最受认可的是艰难梭菌感染的挽救性治疗，但未来一定不止于此。新的适应证进入医学指南，只是时间问题。
粪菌移植不是简单的口服，它的移植途径按照给入部位，可分为上消化道、中消化道和下消化道。一般需要借助管路、内镜等途径送到肠道，效果最差的应该是普通灌肠，只输入到直肠。当前最人性高效的反复移植方式是向肠道内植入一根细小的软管，一端固定在肠道里面，一端固定在臀部，有点像护士打针用的“留置针”，医生用这个“留置管”随时可重复输注菌液。
粪菌移植不是一项简单的技术，是一个复杂的体系。通过粪菌移植传播疾病的风险理论上是存在的，但是将整个体系建设好，比如依靠智能分离系统和GMP级别的净化实验室，结合良好的术前、术中和术后的流程管理，做好质量和安全风险控制，就可以将其转变为很安全的治疗手段。需要强调的是，粪菌移植需要由专业医生完成。如果只片面强调其治疗优势，而忽视了风险的广而告之，有些患者会尝试在家中自行尝试粪菌移植的操作。国际上已有一些教训报道，我也曾接到相关咨询，其中一些已造成严重后果。
粪菌移植毫无疑问是物美价廉的治疗手段。美国哈佛大学麻省总医院对艰难梭菌感染的成本效果进行研究后发现，如果能早行粪菌移植治疗，平均每一例可以节省约17000美元。澳大利亚的研究则表明可节省的治疗费用为4000澳元。笔者所在的南京医科大学第二附属医院对炎症性肠病患者接受粪菌移植前后1年的成本和收益进行分析，接受移植治疗后，包括医疗成本和社会成本都明显降低。
2012年，我们和美国的OpenBiome同期建立粪菌库，算是世界上最早的粪菌库之一，在2015年面向全国开放。另外，我们和樊代明院士、吴开春教授共同发起“中华粪菌库紧急救援计划”，作为全世界最大的非营利性粪菌库之一，面向其他医院的病人提供异地救援治疗。虽然我们支持的医院已经包括从三甲医院到高水平民营医院的大量医疗机构，但还是有很多患者不知道、不相信粪菌移植。对于捐粪，人们普遍存在轻松加愉快的误区。其实，和献血相比，捐粪的要求要严格得多，用量也少得多。今后，随着大家认知的提高，粪菌移植以及粪菌库在未来几年的发展会很好，这些从近些年猛增的相关论文可见一斑。
（文/南京医科大学第二附属医院肠病中心主任 张发明）
在无菌动物平台上观看菌群大战
我们团队建立了国内最具影响力的无菌动物平台。人们常问，这些和菌群研究有什么关系呢？其实，想要确立菌群或菌株与机体疾病发生发展的因果关系，无菌动物技术是核心。另外，“抗生素猪肉”等与人们息息相关的很多问题，也能从这里找到解决方法。
2006 年美国华盛顿大学JeffreyGordon 教授将肥胖患者的菌群移植给无菌小鼠，使得无菌小鼠“变胖”，直接证实了菌群移植传递肥胖表型作用。这项里程碑式的工作开启了人体微生物组研究的新时代及无菌动物应用研究的新阶段。
依托无菌动物模型技术，我们服务于医学生物学、畜牧、食品等多学科的微生物组研究。我们课题组与重庆医科大学合作，首次证实肠道菌群失衡是抑郁症发生的关键因素；与香港中文大学合作，证实结直肠癌病人菌群移植给无菌小鼠可促进后者的结肠癌发生；与华南农业大学食品学院合作，证实茶多酚影响肠道菌群多样性及脂肪积累；与上海交通大学合作，证实接受高膳食纤维临床干预病人肠道菌群移植的无菌小鼠血糖降低。这些都是从无菌动物中得到的研究结论，它们将会推动人类对重大疾病菌群病因的认识，推动以肠道菌群为靶点的重大疾病的预防、诊断、治疗的研发，推动以肠道菌群为靶点的功能食品的创新性研发。
和最优秀的国际团队相比，我国无菌动物研究应用仍存在几个需要尽快解决的问题。其一，制备效率低、规模小、种类少，不能满足我国日益增长的应用研究需求。因此，急需建立我国规模化无菌动物制备、研究、应用体系，支撑我国菌群与疾病、微生物组研究的创新发展。其二，基于无菌动物的整合研究体系缺乏，无菌制备供应平台与应用研究平台分离，制约推广应用。与国际先进水平相比，我国还有明显差距，但这样的
差距并非不可逾越。我们需要建立集成无菌动物制备、实验、表型检测的综合无菌动物试验平台，形成整体研究应用规模。
当然，我国的临床资源优势也为无菌动物研究提供了广阔的空间。如果通过模式创新、规模领先，从自给自足封闭模式转化为专业化、社会化、规模化全开放模式，可望发展成为国际领先的无菌动物生产供应研究应用体系，成为我国微生物组体内动物实验研究、评价、产品开发不可或缺的支撑条件。
目前，动物的抗生素使用对食品安全的潜在威胁是百姓关心的一大问题。我国每生产1 吨猪肉消耗的抗生素可达900 克以上。动物抗生素滥用引起的耐药性提高等食品安全问题，已经引起政府、科学界、企业的高度关注。近来，我们提出了以肠道菌群健康为靶标，以微生物发酵技术为驱动，生产无抗、好吃猪肉的研究思路，并正在积极实践。我们设计的技术路线是：活性功能饲料—肠道菌群健康靶标大剂量微生物冲击形成益生菌绝对优势—猪肠道菌群健康—肠道健康—机体健康—肉质改善—生物养殖—无抗养殖—无抗猪肉，希望这个系列研究能够早日取得好成果。
就我个人而言，我有一个梦想，就是将基于无菌动物因果关系整合研究模式，在家养动物、野生动物肠道微生物组研究中推广应用，希望配合我国优秀研究者在仔猪腹泻、奶牛乳房炎、动物源耐药基因传递、大熊猫肠道纤维素微生物降解作用等方面积极开展原创性研究，在动物微生物组领域形成整体领先优势，引领国际动物微生物组的研究发展。
（文/陆军军医大学基础医学院教授 魏泓）
菌群研究是精准医学的重要部分
精准医学或精准医疗的主要观点是通过了解人个体的差异来更精准地治疗不同类型的疾病。目前的研究结果看，只看人体自身基因组也许只能解决问题的一部分，另一部分可能是人身体上的微生物，或者说是我们现在常说的微生物组。利用基因组学、元基因组学及生物信息学等研究手段，我们可以深入开展细菌耐药性、人体肠道微生物菌群与人体健康之间关系等研究。
围绕菌群研究，不同角色应有不同的目标。基础研究者应挖掘耐药性产生的机制，帮助人们深入理解耐药细菌的进化和传播规律，以及对人体健康的影响。企业应该更多投入到耐药细菌快速检测和鉴定，以及新型抗生素的研发中。临床医生应积极减少抗生素滥用。监管部门应制定严格的抗生素管理及使用规定。
如今，肠道菌群耐药性研究已成为一个重要的研究领域，根本原因在于人们期望了解耐药细菌的传播及进化规律，进而发现耐药细菌对人体健康的影响。但目前对肠道耐药细菌的研究还没有发现疾病与耐药菌丰度的关系，还需要更大样本量和更深入地研究。
（文/中国科学院微生物研究所环境微生物基因组中心主任 朱宝利）
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