Cell Metabolism：南京医科大学王学浩等团队合作发现胸苷激酶1以酶依赖性和非依赖性方式驱动肝细胞癌

代谢重编程在肝细胞癌(HCC)的发展中起着至关重要的作用。然而，HCC进展的代谢重编程的关键驱动因素尚不清楚。

2023年4月17日，南京医科大学王学浩、浦立勇、钱晓峰、王科及武汉大学张鹏共同通讯在Cell Metabolism在线发表题为“Thymidine kinase 1 drives hepatocellular carcinoma in enzyme-dependent and -independent manners”的研究论文，该研究表明胸苷激酶1以酶依赖性和非依赖性方式驱动肝细胞癌。该研究利用大规模转录组数据库和生存相关性筛选，作者确定胸苷激酶1 (TK1)是一个关键的驱动因素。TK1的下调可显著缓解HCC的进展，而TK1的过表达可显著加重HCC的进展。

TK1不仅通过其酶活性和单磷酸脱氧胸苷(dTMP)的产生促进肝癌的致癌表型，而且通过与蛋白精氨酸甲基转移酶1 (PRMT1)结合促进糖酵解。在机制上，TK1直接结合PRMT1，并通过中断其与TRIM48的相互作用来稳定PRMT1，从而抑制其泛素化介导的降解。随后，作者在化学诱导的HCC小鼠模型中验证了肝脏TK1下调的治疗能力。因此，同时靶向TK1的酶依赖性和非依赖性活性对HCC的治疗可能是有希望的。

肝细胞癌(HCC)是全球第六大常见癌症，也是癌症相关死亡的第三大原因，每年有80多万患者被诊断出来。尽管在免疫治疗、手术切除和肝移植方面取得了重大进展，HCC的预后仍然不佳，5年生存率低，术后复发和转移率高。肝癌的异质性进一步增加了治疗的难度。因此，迫切需要确定HCC进展的机制和确定新的有前途的治疗靶点。

在过去的十年中，不断出现的概念进展已经确定代谢重编程是HCC的一个关键的一般特征。肿瘤细胞调整代谢编程，以确保有效的营养供应和有效的生物量生产，以快速增殖和侵袭。针对相同代谢表型的一致临床前疗效进一步支持了代谢亚型的功能重要性。因此，靶向代谢改变可能为开发有效的治疗方法和改善HCC预后提供了一条有前景的途径。然而，由于几乎每一种肿瘤类型的分子异质性，全面评估肿瘤进展涉及的复杂机制具有挑战性。大规模系统测序工作的建立，如癌症基因组图谱(TCGA)和国际癌症基因组联盟(ICGC)，允许通过基于生物信息学的大规模筛选来识别对肿瘤发生具有持续深刻影响的基因。

机理模式图（图源自Cell Metabolism ）

该研究的生物信息学分析强调胸苷激酶1 (TK1)是HCC的一个有吸引力的靶点，因为它与恶性肿瘤行为、代谢重编程和不良预后高度正相关。先前对TK1的研究主要集中在其作为脱氧核糖核苷酸代谢中的酶的功能，该酶催化γ-磷酸基添加到胸苷激酶上。根据其在脱氧核糖核苷酸代谢中的酶活性，TK1参与与DNA合成相关的病理学，特别是在不同类型的癌症中。此外，据报道TK1广泛参与自身免疫性疾病、儿童肌病或脑肌病以及HIV感染的进展。然而，TK1在HCC中的确切功能及其潜在的分子机制在很大程度上仍未被探索。

该研究确定TK1通过与PRMT1直接相互作用促进糖酵解，除了其酶活性和单磷酸脱氧胸苷(dTMP)的产生外，还有助于肝癌的发生。因此，同时靶向TK1的酶依赖和不依赖的分子机制可能有助于发展不同的HCC治疗策略。

原文链接：

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(23)00095-5