Nature子刊：温州医科大学李校堃团队发现肝缺血再灌注损伤的潜在治疗新靶点

肝缺血再灌注损伤（IRI）是肝切除和移植过程中常见的并发症。然而，肝IRI的机制尚未完全阐明。该研究旨在探索成纤维细胞生长因子18（FGF18）在肝IRI中的作用。

2023年9月30日，温州医科大学李校堃、丛维涛及温州大学申景岭共同通讯（童高赞，陈亦明及陈茜茜为论文共同第一作者）在Nature Communications 发表题为“FGF18 alleviates hepatic ischemia-reperfusion injury via the USP16-mediated KEAP1/Nrf2 signaling pathway in male mice”的研究论文，在这项工作中发现肝星状细胞（HSCs）分泌FGF18并减轻肝细胞损伤。HSC 特异性 FGF18 缺失在很大程度上加重了肝 IRI。

在机制上，FGF18处理降低泛素羧基末端水解酶16（USP16）的水平，导致Kelch样ECH相关蛋白1（KEAP1）的泛素化水平增加和核因子e2相关因子2（Nrf2）的活化。此外，USP16与KEAP1相互作用并去泛素化。更重要的是，Nrf2直接与USP16的启动子结合，与USP16形成负反馈回路。总的来说，该研究表明FGF18通过雄性小鼠的USP16/KEAP1/Nrf2信号通路缓解了肝脏IRI，这表明FGF18是一种有前途的治疗方法。

肝缺血再灌注损伤（IRI）是肝损伤的重要原因，导致移植物功能衰竭、组织损伤，甚至肝功能衰竭。氧化应激是肝脏IRI机制的关键因素。在肝脏IRI的病理过程中，受损的肝细胞过度产生活性氧（ROS）并吸引Kupffer细胞和其他细胞。为了响应氧化应激，炎症细胞立即诱发炎症风暴，并最终导致肝细胞凋亡。因此，有必要探讨如何缓解IRI期间ROS水平的机制，以便为这些临床问题提供新的治疗见解。

成纤维细胞生长因子18（FGF18）是外分泌成纤维细胞生长因子（FGF）家族的成员，在器官发育和病理状况中起着至关重要的作用，广泛参与细胞迁移、增殖、炎症和凋亡。据报道FGF18与软骨发育和骨关节炎的调节有关。近日，一项II期临床检测表明，重组人FGF18蛋白可有效增强软骨细胞的增殖和细胞外基质的产生，表明其具有良好的治疗关节疾病的潜力。此外，FGF18通过调节上皮-间充质转化参与透明细胞肾细胞癌的增殖和侵袭。然而，FGF18在肝脏中的作用，特别是对肝脏IRI的反应，尚未完全阐明。

泛素羧基末端水解酶16（USP16，也称为 UBPM）是一种广泛表达的去泛素酶，与细胞增殖、分裂和分化有关。它特异性地去泛素化H2A组蛋白，从而调节基因转录和DNA修复。Usp16敲除（KO）在小鼠中具有胚胎致死性，但不影响胚胎干细胞的活力或身份，具有不同的分化水平。USP16还介导疾病进展，而不影响泛素化的H2A组蛋白水平。USP16作为具有K33连接的泛素化的IKKβ的去泛素酶，并促进其与p105的相互作用，有助于炎症反应的激活。然而，USP16在肝IRI中的功能仍然未知。

核因子红系2相关因子2（Nrf2）是调节肝脏抗氧化防御和解毒基因表达的重要转录因子，不仅在氧化还原稳态中起关键作用，而且在药物代谢、DNA修复、线粒体功能调控中也起关键作用。正常情况下，Nrf2与KEAP1结合并保留在细胞质中，KEAP1通过泛素化和蛋白酶体降解抑制Nrf2的转录活性。细胞损伤后，Nrf2 与 KEAP1 解离并进入细胞核，在那里它与 ARE 元件结合并促进下游抗氧化基因。之前研究表明，Nrf2信号通路可以缓解肝IRI期间的氧化应激，靶向该通路可能是肝IRI的治疗策略。

USP16直接与KEAP1相互作用（图源自Nature Communications）

该研究发现FGF18在肝星状细胞（HSCs）中显著上调，并且FGF18的旁分泌分泌通过降低ROS水平来降低肝细胞在肝脏IRI期间的凋亡。在机制上，FGF18处理显着降低了USP16的mRNA和蛋白质水平，导致KEAP1的下调去泛素化水平降低和Nrf2的激活。此外，USP16与K48连接的泛素化相互作用并去泛素化 KEAP1。值得注意的是，FGF18诱导的Nrf2直接结合USP16的启动子，从而与USP16形成负反馈环。总之，研究结果揭示了FGF18的功能，并表明FGF18是肝IRI的一个有希望的靶标。

参考消息：

https://doi.org/10.1038/s41467-023-41800-x